[發明專利]一種藥物-磷脂/白蛋白復合納米粒及制備工藝

有效

• 申請號: 201711044667.1
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107753435B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 蔡暢;劉敏;趙燕娜;韓軍
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/127;A61K47/42;A61K47/24;A61K31/337;A61P35/00;G16B5/00
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發明提供的一種紫杉醇?磷脂/白蛋白復合納米粒及制備工藝，其步驟如下：（1）配置紫杉醇、磷脂、膽固醇及DSPE?PEG₂₀₀₀儲備液；（2）制備紫杉醇脂質體；（3）配制白蛋白（BSA）儲備液；（4）制備紫杉醇?磷脂/白蛋白復合納米粒。本發明制備方法簡單并且可以解決難溶性藥物在水中溶解度差的問題，制劑中不含有Cremophor EL，避免了注射時這些增溶劑引起的毒副作用；本發明制備的藥物?磷脂/白蛋白復合納米粒不同于普通的脂質體和白蛋白納米粒，在處方中添加了DSPE?PEG₂₀₀₀增加了納米粒的穩定性，且包封率高，粒徑小而均一，室溫放置2周納米粒粒徑未發生明顯變化。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體是涉及一種藥物-磷脂/白蛋白復合納米粒及制備工藝。

背景技術

紫杉醇(paclitaxel，PTX)作為阿霉素之后最熱點的新型抗癌藥之一，在腫瘤相關治療領域中具有重要的意義。紫杉醇是由太平洋紫杉等紅豆杉屬植物中提取的一種抗癌作用優良的二萜類化合物。紫杉醇的抗癌機制是在促進極為穩定的微管聚集的同時，阻斷微管正常生理性的解聚(在細胞分裂周期中的G2和M兩個期)，從而導致細胞死亡，達到阻礙腫瘤生長的目的。目前廣泛應用于非小細胞性腫瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。然而，紫杉醇在水中的溶解度極低(0.658μg/L左右)，因此不能直接作為臨床藥物應用于癌癥的治療。

在當前國產和進口的紫杉醇注射劑中都是以乙醇和聚氧乙烯蓖麻油作為助溶的載體，聚氧乙烯蓖麻油會導致極為嚴重的超敏反應。因此，能夠研制出副作用相對小的紫杉醇制劑已迫在眉睫。目前在國內臨床研究方面，我國所研發的紫杉醇脂質體(力撲素)已開始在臨床上應用，并且顯示出了良好的應用前景。白蛋白結合型紫杉醇納米粒(Abraxane)是用人血白蛋白來穩定紫杉醇所形成的納米粒，其不僅大大增加了紫杉醇在水溶液中的溶解度，而且減少了聚氧乙烯蓖麻油所帶來的副作用。由于納米粒的粒徑極小所以具有被動的靶向性，在腫瘤細胞上存在著特殊的載體能夠主動攝取白蛋白，顯示了白蛋白納米粒技術所具有的優越性。

通過調研發現現有技術存在如下不足：白蛋白結合型紫杉醇納米粒(Abraxane)制備過程中涉及有機溶劑的使用，白蛋白與有機溶劑的直接接觸，有可能導致蛋白結構與功能的改變。關于不涉及有機溶劑使用的納米粒制備方法尚未見報道；同時，未見pH值對納米粒載藥量和粒徑影響的研究。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種藥物-磷脂/白蛋白復合納米粒，其組成包括膽固醇、卵磷脂、白蛋白、疏水性抗癌藥物。

優選的，脂質體和疏水性藥物的摩爾比為25:1-35:1，白蛋白和疏水性藥物的摩爾比 1:1-1:15。

優選的，還包括緩沖液為pH＝2.0-10.0的緩沖液。

優選的，其粒徑為100-200nm。

優選的，所述的白蛋白是牛血清白蛋白。

優選的，所述的疏水性藥物是紫杉醇。

優選的，所述的磷脂是卵磷脂和DSPE-PEG₂₀₀₀。

一種藥物-磷脂/白蛋白復合納米粒，其制備工藝包括以下步驟：

a.將白蛋白溶于緩沖液中，充分溶解；

b.將疏水性藥物、膽固醇、卵磷脂、DSPE-PEG₂₀₀₀溶于有機溶劑中；

c.將步驟b的有機溶液加到55℃的空白緩沖液中，攪拌20-40min(優選30min)；

d.將步驟c的溶液減壓蒸餾除去有機溶劑；

e.將步驟d的溶液加到步驟a的緩沖液中，攪拌3-5h(優選4h)，得到白色乳液；