[發(fā)明專利]一種用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥的β-咔啉化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711044106.1
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107936012B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董媛媛;任思沖
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽和醫(yī)天下醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P13/12
• 代理公司: 北京華識知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11530
• 代理人: 喬浩剛

本發(fā)明公開了一種用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥的β?咔啉化合物的制備方法，其中，該制備方法包括：在醋酸鈀、氧化銀以及堿存在下，將1?吡啶?6?甲氧基?β?咔啉與取代芐溴進行接觸反應(yīng)得到1?吡啶?6?甲氧基?9?(取代芐基)?β?咔啉。本發(fā)明提供的β?咔啉化合物的制備方法，條件溫和，目標產(chǎn)物收率高，特別適合大量β?咔啉化合物的生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥的β-咔啉化合物的制備方法。

背景技術(shù)

β-咔啉類生物堿化合物是天然植物中分離出來的一種活性成分，由于其具有廣譜的藥理學活性而備受關(guān)注，藥理活性如抗焦慮、抗抑郁、抗痙攣、抗腫瘤、抗瘧疾、抗寄生蟲、抗艾滋病等。

研究表明，結(jié)構(gòu)修飾的β-咔啉類化合物具有明顯的構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員對結(jié)構(gòu)的修飾也進行了廣泛的研究。目前β-咔啉類化合物的獲得除了天然產(chǎn)物的分離提純，主要是通過有機合成方法獲得。

由于β-咔啉類化合物結(jié)構(gòu)差異、不同位置修飾、不同基團的修飾等，對應(yīng)的藥理活性也存在較大的差異，已有文獻報道了1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟芐基)β-咔啉(CN106995440A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基芐)β-咔啉(CN107163041A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基芐)β-咔啉(CN107141285A)等，上述化合物都表現(xiàn)出了良好的抗腎纖維化、抗慢性腎病活性，可用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥。

由于β-咔啉類化合物結(jié)構(gòu)較為復雜，上述現(xiàn)有技術(shù)中β-咔啉類化合物制備方法并不理想，例如對于CN106995440A、CN107163041A、CN107141285A，相應(yīng)的產(chǎn)物1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟芐基)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基芐)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基芐)β-咔啉等普遍存在收率不高的問題，并且由于使用NaH，反應(yīng)條件也十分苛刻，例如嚴格的無水處理環(huán)境，同時也給后處理增加了困難。使得該方法在工業(yè)化生產(chǎn)方面受到限制。

為解決這一難題，很多研究人員都在試圖開發(fā)收率更高、條件更加溫和的β-咔啉類化合物制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種β-咔啉類化合物的制備方法，該方法條件溫和、目標產(chǎn)物收率高，特別適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉為起始化合物，在醋酸鈀、氧化銀以及堿存在下與取代芐溴進行反應(yīng)高收率的1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代芐基)-β-咔啉，收率明顯提高，并且避免了現(xiàn)有方法使用NaH條件苛刻，不宜擴大化生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥的β-咔啉化合物的制備方法，其中，該制備方法包括：在醋酸鈀、氧化銀以及堿存在下，將1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉與取代芐溴進行接觸反應(yīng)得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代芐基)-β-咔啉。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉與取代芐溴、堿、醋酸鈀、氧化銀的摩爾比為1：1～2：2～4：0.1～0.3：0.2～0.5。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉與取代芐溴、堿、醋酸鈀、氧化銀的摩爾比為1：1.1～1.4：3～4：0.1～0.2：0.3～0.4。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述接觸反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40～70℃，優(yōu)選為45～55℃，反應(yīng)的溶劑為乙腈。在本發(fā)明中，反應(yīng)中所用溶劑的量并沒有特別的限定，可以根據(jù)實際試驗確定，例如每1g投料量加入1～10ml溶劑。