[發明專利]一種曲列前尼爾的合成方法

在審

• 申請號: 201711041330.5
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN107602376A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 謝應波;張慶;張華;徐肖冰;羅桂云;張維燕
• 申請（專利權）人: 上海泰坦科技股份有限公司
• 主分類號: C07C59/125
• 分類號: C07C59/125;C07C51/285;C07C41/48;C07C43/315;C07C45/42;C07C47/198
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟

技術領域

本發明涉及化學合成領域，主要涉及一種曲列前尼爾的合成方法。

背景技術

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)是由各種原因引起的靜息狀態下右心導管測得的肺動脈平均壓大于或等于25mmHg的一組臨床病理生理綜合癥，以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生、中層肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎癥和叢狀改變等為特征，臨床表現為肺動脈壓進行性升高并最終導致右心衰竭。作為一種預后很差的臨床常見的心血管疾病，肺動脈高壓通過肺小動脈的血管痙攣，內膜增生和重構導致肺血管阻力增加，最終可導致右心衰竭，甚至死亡。

曲前列尼爾注射液為治療肺動脈高壓的有效注射制劑之一，國外臨床試驗數據顯示該藥物臨床療效確切、安全性優于其他已上市的前列環素類似物類藥物，穩定性較好，半衰期長，主要采用皮下持續輸注方式給藥，也可持續靜脈輸注給藥，皮下給藥途徑相對較為安全，可減少嚴重感染敗血癥的風險。曲前列尼爾具有很好的穩定性，在循環中的半衰期達到4個小時；并且藥物在通過肺部時也不會分解。同時曲前列尼爾具有很好的生物活性，在治療肺動脈高壓，外周血管疾病，缺血性病變，治療改善腎功能，神經性足部潰瘍，哮喘，甚至治療癌癥方面都有很好的療效。以曲前列尼爾的鈉鹽為主要成分的新藥Remodulin在2004年獲得美國食物藥品管理局(FDA)批準上市。

由于曲前列尼爾分子具有稠環結構并且具有多個手性中心，其合成過程比較復雜。Aristoff等人首次報道了曲前列尼爾的合成方法(Tetrahedron Lett.1982,23,2067-2070)，其合成策略是首先合成五元環，然后通過1,4-加成反應引入芳香環，最后反應關環形成六元環，從而最終成功合成曲前列尼爾的主要骨架。此手性合成路線共需要36步反應，過于冗長，不利于大規模合成。

曲前列尼爾的合成一般以酚羥基保護的3-羥基-2-烯丙基-苯甲醇為原料，經多步反應得到重要中間體(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]萘-2,5-二醇，再與鹵代的乙腈或乙酸酯反應，經水解得到曲前列尼爾。所用試劑揮發性強，合成成本較高，毒性較大，對皮膚及眼有刺激性，給放大生產帶來一定的困難，反應過于冗長，不利于大規模合成，無法大量合成光學純的曲前列尼爾。

由于曲前列尼爾在醫學上的重要意義和曲前列尼爾分子的合成復雜性，迫切需要開發更多適用于大規模生產的有效方法。

發明內容

針對現有技術的不足和市場需求，本發明提供了一種曲列前尼爾的合成方法，主要步驟包括：連接縮醛、縮醛水解和水合醛氧化。通過大量實驗探索，優化原料配比，使得反應條件更為溫和，縮短反應時間，提高產物的收率，收率高達68％，工藝簡單，可實現工業化大規模生產。

第一方面，本發明提供一種曲列前尼爾的合成方法，包括如下步驟：

(1)連接縮醛：將重量比為1:(2-4):(4-6)的(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]萘-2,5-二醇、鹵代乙醛縮二甲醇和堿溶于適量溶劑中，在催化劑的作用下進行加熱、攪拌、提取、水洗、濃縮后得到化合物1；

(2)縮醛水解：將重量體積(g/mL)比為1:(3-5)的化合物1與酸混合后溶于溶劑中攪拌，減壓蒸發、過濾洗滌得到化合物2；

(3)水合醛氧化：將重量比為(5-8):1的化合物2與碳酸鉀溶于體積比為(2-4):1的甲醇與雙氧水溶液中，攪拌、加壓蒸發過濾后得到曲前列尼爾。

根據本發明，所述化合物1的化學式如式I所示：

根據本發明，所述化合物2的化學式如式II所示：

發明人發現，若加入比例不恰當的反應原料不僅會大幅降低總收率，還會產生較多的中間產物，影響純度，增加操作步驟。因此，本發明經過大量試驗，得出上述配比，使反應的總收率達到相對穩定的較高水平，基本維持在63-65％，最高可達68％左右。若超出本發明限定的范圍，總收率明顯降低，造成反應原料的浪費等不良影響。

優選地，步驟(1)所述的重量比為1:(2-3):(4-5)，例如可以是1:2:4、1:3:5或1:2:5，優選為1:3:5；

優選地，步驟(1)所述的堿為氫氧化鉀和/或碳酸鉀；

優選地，步驟(1)所述的鹵代乙醛縮二甲醇為氯代乙醛縮二甲醇和/或溴代乙醛縮二甲醇；