[發明專利]咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體的應用

在審

• 申請號: 201711039043.0
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN107661336A
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發明（設計）人: 杜楠;李曉松;宋林萍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K31/04;A61K47/34;A61K47/32;A61P35/00;A61M37/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,王春霞

技術領域

本發明涉及咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體的應用，屬于治療腫瘤藥物領域。

背景技術

惡性黑色素瘤(簡稱惡黑)起源于神經嵴細胞，約占所有腫瘤的1.5％，是致死性最大的皮膚惡性腫瘤。21％的轉移性皮膚惡性黑素瘤患者開始即現于局部皮膚轉移，50％的患者為區域性淋巴結轉移。遠處播散的惡黑患者(IV期)預后更差，中位生存期5-8個月，超過5年的長期生存率低于2％。近年來，隨著我國社會經濟的發展，惡性黑色素瘤發病率逐年升高，已成為我國所有惡性腫瘤中發病率增長最快者之一。該病惡性程度高、預后差，對放化療不敏感，卻為免疫原性較高的腫瘤，因此免疫治療成為其治療策略之一。

DNP等是最早用于研究接觸性遲發型超敏反應(DTH)的經典的半抗原，其具有原發性刺激性及較強抗原性，在正常皮膚上易被吸收，對于正常人群與細胞免疫正常情況下，都可誘發皮膚遲發型變態反應。而目前臨床成功的免疫治療實驗仍然是有限的，部分原因是因為有限的可利用的多肽限制了MHCII類分子誘導產生腫瘤特異性CD4⁺T細胞(both the limited availabilityof peptides restricted to MHC class II molecules that inducetumor-specific CD4+ T-cells and tumor escape mechanisms)和腫瘤逃逸機制。一方面，腫瘤細胞本身可能引起抗原遞呈的損害或分泌免疫抑制分子；另一方面腫瘤中的調節性T細胞(regulatory T cells,Tregs)也可能抑制抗腫瘤免疫反應。在腫瘤微環境中Treg介導的免疫抑制是腫瘤免疫逃逸的主要機制和腫瘤免疫治療的一個主要障礙。Treg可通過抑制CD4⁺CD25^-T細胞和活化的CD8⁺CTL細胞等效應性T細胞的增殖，抑制樹突細胞的成熟和抗原遞呈能力，以及參與多種細胞因子的相互作用來抑制機體抗腫瘤的免疫反應，從而促進了腫瘤細胞的生長和侵襲。許多研究表明，在轉移性惡黑患者外周血中Treg高表達。

咪喹莫特(IMQD，S-26308或R-837)及其同系化合物Resquimod(R-848)屬于咪唑喹啉胺類藥物，目前主要用來治療人類肛門和外生殖器病毒感染及人類皮膚癌性病變等。由于咪喹莫特的相對分子質量僅為24031，屬于小分子化合物，作為免疫佐劑，其透皮效果理想且價格便宜，性質穩定，皮膚應用的副作用很小，近年來受到廣泛關注。然而，IMQD作為P-glyprotein(P-gp)的底物，入皮膚后仍受P-gp外排作用影響，致使其皮膚濃度較低，限制了其在咪喹莫特皮膚免疫時的治療效果。

二硝基氟苯(DNP)等半抗原化學物質是研究接觸性遲發性超敏反應(DTH)的很好模型，具有很強的免疫透皮作用。接觸性遲發性超敏反應(DTH)是一種過敏原誘發的T細胞介導的免疫反應。這些過敏原實際上起到半抗原的作用，這種半抗原與MHC附著的多肽(抗原)相結合對于形成免疫原性是非常重要的步驟。許多研究表明DNP特異性CD8+T細胞是遲發性超敏反應的主要效應群體，這種半抗原誘發腫瘤抗原呈現在MHC分子的溝槽內，這些空間構象類似于原始的腫瘤抗原決定簇,具有免疫優勢，是其“鏡像”，使得免疫系統更容易辨認。故發生于“鏡像”的免疫反應也會交叉發生于原始的腫瘤抗原，其免疫原性和反應原性明顯強于腫瘤抗原誘發的免疫反應，這種半抗原修飾的細胞起著確定半抗原-抗原肽決定簇的作用，誘發免疫決定優勢，具有很高重復性的半抗原-肽表位。

發明內容

本發明的目的是提供咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體的應用，本發明提高了惡性黑色素瘤療效，改善患者生活質量及延長生存期。

本發明咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體在制備治療皮膚黑色素瘤藥物中的應用是本發明保護的范圍。

上述的應用中，所述咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體的給藥途徑采用超聲電導儀靶向透藥。

本發明還提供了一種治療皮膚黑色素瘤藥物，該藥物的活性成分為所述咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體。

本發明進一步提供了一種給藥套裝，該給藥套裝包括所述咪喹莫特/二硝基氟苯雙載藥納米載體制備的治療皮膚黑色素瘤藥物和超聲電導儀。