[發(fā)明專利]腸道菌群在Dcf1相關(guān)抑郁行為中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711037797.2
• 申請(qǐng)日: 2017-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN108434175A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文鐵橋;王嬌;李潔;周虹;梁丹莉;張帆;劉軒廷;鐘語嫣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K35/747
• 分類號(hào): A61K35/747;A61K49/00;G01N33/53;A61P25/24;C12Q1/689
• 代理公司: 上海上大專利事務(wù)所(普通合伙) 31205
• 代理人: 顧勇華

本發(fā)明涉及腸道菌群在制備治療因Dcf1缺失引起抑郁行為藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過16S rRNA基因測(cè)序?qū)cf1敲除小鼠模型和正常小鼠模型的糞便進(jìn)行檢測(cè)，比較Dcf1敲除小鼠模型和正常小鼠模型腸道菌群組成差異。結(jié)果表明，Dcf1敲除小鼠模型和正常小鼠模型腸道微生物的構(gòu)成存在差異，移植了Dcf1敲除小鼠模型糞便的正常小鼠模型表現(xiàn)出抑郁樣行為。雙歧桿菌和乳桿菌灌胃處理后的Dcf1敲除小鼠模型抑郁樣行為緩解。菌群移植后小鼠模型腦內(nèi)Glu、GABA和GABA受體含量發(fā)生改變。因此，Dcf1敲除小鼠模型腸道菌群的改變可能是誘發(fā)其抑郁樣行為的原因，腸道菌群改變導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)如Glu和GABA的失衡及GABA受體的功能紊亂可能參與抑郁癥發(fā)生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及了腸道菌群在Dcf1相關(guān)抑郁行為中的應(yīng)用，特別是腸道菌群在制備治療Dcf1缺失引起抑郁行為藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明背景

近年來，抑郁癥成為威脅人類健康狀況的一種重要精神疾病，以顯著而持久的心境低落與意志活動(dòng)減退為主要臨床特征。然而抑郁癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、心理與社會(huì)環(huán)境等諸多因素參與了抑郁癥的發(fā)病過程，但目前還不清楚其具體病因。目前研究顯示，抗抑郁藥有效率僅為 60%～80%，治愈率也僅為 30%，起效時(shí)間2 ～ 4 周。但心理治療起效更慢，導(dǎo)致很多患者并不接受治療。因此提高患者依從性很有必要。

樹突細(xì)胞因子（DCF1），也叫作跨膜蛋白59（TMEM59），是一種膜蛋白，早先發(fā)現(xiàn)它與神經(jīng)干細(xì)胞的分化有關(guān)。新近研究結(jié)果表明，AAV介導(dǎo)的小鼠模型TMEM59L（TMEM59為其同源體）的敲低可顯著改善半胱氨酸蛋白酶-3激活，增加強(qiáng)制游泳試驗(yàn)期間減少小鼠模型不動(dòng)時(shí)間，導(dǎo)致小鼠模型抑郁類似行為。Dcf1缺失引起樹突棘發(fā)育不良，而樹突棘動(dòng)態(tài)平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致抑郁。Dcf1已經(jīng)被證明可能是一種治療抑郁癥病人的新靶點(diǎn)。

腸道菌群作為一類數(shù)量眾多、種類豐富的微生物，現(xiàn)有研究表明腸道微生物的改變與許多精神疾病相關(guān)，其中與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有很大的相關(guān)性。益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，益生菌在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)方面具有重要作用，補(bǔ)充益生菌可以直接改變腸道菌群的構(gòu)成和功能。近年來發(fā)現(xiàn)乳桿菌和雙歧桿菌等常見益生菌能影響抑郁樣行為，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)受體的釋放和活性密切相關(guān)。其中乳桿菌和雙歧桿菌的菌種能分泌γ-氨基丁酸（γ－aminobutyric acid GABA），GABA 作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其在抑郁等相關(guān)疾病中會(huì)表現(xiàn)出功能的失調(diào)。因此腸道菌群可能是一種治療抑郁癥病人的新途徑。

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）作為一種歷史悠久且可以重建腸道菌群的療法重新被臨床所關(guān)注，即將健康人糞便中的功能菌群，通過一定方式移植到病人腸道內(nèi)，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，為治療腸道內(nèi)及腸道外疾病提供幫助。目前已確定FMT對(duì)復(fù)發(fā)性難辨梭菌感染（RCDI）具有較好的療效且無不良反應(yīng)。這就說明了FMT具有作為抑郁癥治療的潛能。

首先對(duì)正常小鼠模型和抑郁樣小鼠模型的腸道菌群組成進(jìn)行分析，借助灌胃技術(shù)進(jìn)行糞菌液和菌群移植，研究腸道菌群對(duì)抑郁行為的影響，同時(shí)探究由于腸道菌群改變引起的抑郁的可能發(fā)病機(jī)制，為FMT治療抑郁癥奠定理論基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于腸道菌群在制備治療Dcf1缺失引起抑郁行為藥物中的應(yīng)用。