[發(fā)明專利]一種二氫吡喃并噻唑化合物的晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711035651.4
• 申請(qǐng)日: 2017-10-30
• 公開（公告）號(hào): CN107739386B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李俊龍;戴青松;楊開川;楊潔;張翔;沈旭東;劉悅;李青竹;冷海軍;曾榮;劉宇;張鷹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
• 主分類號(hào): C07D513/04
• 分類號(hào): C07D513/04;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了一種式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：該晶型為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數(shù)為α＝88.475(2)°,β＝77.644(2)°,γ＝72.485(2)°,Z＝1，本發(fā)明還提供了該晶型Ⅰ的制備方法。本發(fā)明式(A)化合物的晶型具有一定的抗腫瘤活性，并且引濕性增加不明顯，穩(wěn)定性良好，為后期產(chǎn)品運(yùn)輸、貯藏或者制劑過程提供了極大地便利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種二氫吡喃并噻唑化合物的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

噻唑骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、合成藥物、農(nóng)藥等分子中，其作為原料、中間體被應(yīng)用于生物活性物質(zhì)、藥物合成等方面，具有一定應(yīng)用前景。

對(duì)于同一種化合物來說，通常會(huì)有兩種或多種不同的結(jié)晶狀態(tài)，而不同的晶型則通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、顏色、可濾性、密度和流動(dòng)性等。因此，對(duì)于藥物而言，研制出溶解性和穩(wěn)定性更好的晶型具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種二氫吡喃并噻唑化合物的新晶型。

本發(fā)明提供了一種式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：該晶型為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數(shù)為α＝88.475(2)°,β＝77.644(2)°,γ＝72.485(2)°,Z＝1，

進(jìn)一步地，所述晶型的密度為1.353g/cm³。

進(jìn)一步地，所述晶型的熔點(diǎn)為174-176℃。

進(jìn)一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于98％。

本發(fā)明還提供了前述晶型Ⅰ的制備方法，它包括如下步驟：

(1)取硫代苯甲酰胺、氯乙酰氯以及碳酸氫鈉，以二氯甲烷：水＝3:1為溶劑，在0±3℃下反應(yīng)，即得中間體；在中間體中加入對(duì)氯苯甲醛和三乙胺，于70±3℃反應(yīng)，即得噻唑類底物；

(2)取噻唑類底物與丙醛，以四氫呋喃：水＝10:1為溶劑，于25±3℃反應(yīng)，待反應(yīng)平衡后，即得中間產(chǎn)物；取中間產(chǎn)物與三氟化硼乙醚，三乙基硅氫，以二氯甲烷為溶劑，于25±3℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，即得式(A)化合物；

(3)取式(A)化合物，在25±3℃于乙酸乙酯-石油醚體系中緩慢揮發(fā)結(jié)晶，即得晶型I。

進(jìn)一步地，步驟(1)中，硫代苯甲酰胺與氯乙酰氯以及碳酸氫鈉的摩爾比為1:1.1:2；硫代苯甲酰胺與對(duì)氯苯甲醛以及三乙胺的摩爾比為1:1.1:1.1。

進(jìn)一步地，步驟(2)中，噻唑類底物與丙醛的摩爾比為1：1.2，噻唑類底物與三氟化硼乙醚，三乙基硅氫的摩爾比1：1.5：2；噻唑類底物：四氫呋喃＝56mg/ml；噻唑類底物：二氯甲烷＝56mg/ml。

進(jìn)一步地，步驟(2)中，乙酸乙酯-石油醚體系中，石油醚的含量為80～90％V/V。

本發(fā)明還提供了上述晶型I在制備抗腫瘤藥物中的用途。

進(jìn)一步地，所述腫瘤為乳腺癌、黑色素瘤。

本發(fā)明提供的晶型Ⅰ化合物具有一定的抗腫瘤活性，并且引濕性增加不明顯，穩(wěn)定性良好，為后期產(chǎn)品運(yùn)輸、貯藏或者制劑過程提供了極大地便利。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說明