[發明專利]一種吉非替尼新的合成方法

在審

• 申請號: 201711030592.1
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN107586279A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 孫占奎;馮玲玲
• 申請（專利權）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及吉非替尼（Ⅰ）4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉一種新的合成方法。

背景技術

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，商品名Iressa），化學名稱為4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉，結構式如下：

吉非替尼是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑（屬小分子化合物）。對EGFR-TK的抑制可阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。吉非替尼由英國阿斯利康公司研制開發，2002年首次于日本上市，2003年5月在美國及澳大利亞獲準作為三線單一治療藥物用于晚期非小細胞肺癌的治療。吉非替尼不僅對晚期非小細胞肺癌有效，而且對其他實體瘤也具有抗腫瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、胃癌、腸癌等。

路線一：來源于WO2005023783

該路線經環合、脫甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、縮合等7步反應合成吉非替尼。反應步驟長，反復進行保護與脫保護操作，且使用高危險、高污染的氯化試劑。

路線二：來源WO2005070909

該路線雖沒有對羥基進行保護與脫保護操作，但步驟冗長，且使用氯代試劑，對環境有危害。

以上兩種路線的不同之處除嗎啉基丙氧基引入的先后次序不同外，均是先得到含喹啉環的中間體，再經氯代后合成吉非替尼。反應步驟冗長，反應中需使用鹵化試劑，如二氯亞砜、三氯氧磷等，此類試劑對環境污染嚴重，并已列為國家禁用產品。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種原料便宜易得，操作簡單，反應步驟少，環境友好，收率較高的制備吉非替尼的方法。

本發明所述的吉非替尼合成方法，包括如下技術方案：

以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，先將醛基轉化為氰基，羥基再與3-嗎啉基丙基氯進行烷基化反應，后經硝化，還原，環合得到目標化合物（Ⅰ）。

具體合成路線如下：

步驟a，將醛基轉化為氰基，可通過本領域公知的方法來制備。例如由化合物1與鹽酸羥胺在甲酸鈉和甲酸條件下，得到中間體Ⅱ。反應中化合物1：甲酸：鹽酸羥胺：甲酸鈉的摩爾比為1:4~6:1~10:0.5~1.5，優選1:5.5:5:1。反應溫度為80~110℃，優選100℃。

步驟b，是對酚羥基進行烷基化反應，可通過許多本領域公知的方法來制備。例如以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈（Ⅱ）和3-嗎啉基丙基氯（2）為原料，在合適催化劑和堿的作用下，于合適的溶劑中反應。合適的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙腈；合適的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；合適的催化劑為四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化鉀；反應溫度為50～90℃；優選乙腈為反應溶劑，碳酸鉀作為縛酸劑，在碘化鉀催化劑下，反應溫度為82℃。乙腈做溶劑后處理更方便，碳酸鉀堿性比碳酸鈉強，使反應更容易發生，無需純化，可直接投入下步反應；反應中3-羥基-4-甲氧基苯甲腈:3-嗎啉基丙基氯:碳酸鉀的摩爾比為1:1～2:2～4，優選1:1.2:2。

步驟c，硝化反應可以方便地采用多種方法進行。硝化反應體系選取混酸體系或單一的硝酸體系，混酸體系為醋酸與硝酸、硫酸與硝酸、醋酸與發煙硝酸、醋酸與硫酸和發煙硝酸、硫酸與發煙硝酸；優選醋酸與硝酸的混酸體系。中間體III：硝酸摩爾比為1:5～15，優選1:8。反應溫度范圍在0～70℃，優選室溫反應。加入冰水的量為式III化合物重量的3～6倍，優選4倍。

步驟d，硝基還原可通過本領域公知的許多方法實現。如通過甲酸銨提供氫源，這種氫化是在適宜的金屬催化劑如負載在惰性載體如碳上的鈀或鉑的存在下，催化劑為2%-20%(重量百分比)含量的鈀碳、在惰性溶劑或者稀釋劑如水、極性質子性溶劑或非質子性溶劑等中進行。優選的還原劑為甲酸銨；溶劑為乙醇；催化劑為鈀碳。化合物Ⅳ與甲酸銨的摩爾比為1:2～5，優選1:2。化合物Ⅳ與鈀碳的質量比為1:0.05～0.2，優選1:0.1。反應溫度為50～70℃，優選為60～65℃。