[發(fā)明專利]一種右美托咪定的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711029982.7
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN107879979B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉偉平;費(fèi)安杰;周章濤;尹志媛;郭陸川;黃萍;謝陽銀
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東萊佛士制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi);禹小明

本發(fā)明公開了一種右美托咪定的制備方法，包括以下步驟：5?(2,3?二甲基苯基)?1?三苯基甲基?1H?咪唑在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，與MeI進(jìn)行甲基化反應(yīng)；用濃鹽酸脫去三苯甲基保護(hù)基得到右美托咪定；降低合成成本；同時(shí)，避免苛刻的反應(yīng)條件，其反應(yīng)條件簡單，可制備高化學(xué)和光學(xué)純度的右美托咪定，工藝可操作性強(qiáng)，利于其工業(yè)生產(chǎn)需要，且降低環(huán)保壓力，另外，其合成路線簡短，也可避免一些工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生，減輕終產(chǎn)品純化的壓力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種右美托咪定的制備方法。

背景技術(shù)

右美托咪定（dexmedetomidine）是一種α2-腎上腺素能受體激動劑，適用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。近年來，右美托咪定廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。

目前這一藥物的合成主要有兩條路線。

合成路線一：

合成路線二：

可見，兩條路線均為先合成消旋的產(chǎn)品美托咪定，然后用L-酒石酸進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的右美托咪定。拆分工藝的收率一般為20-30%。

綜上所述，目前光學(xué)純右美托咪定的合成方法主要依賴拆分，收率低，原子經(jīng)濟(jì)性差，因而成本高、三廢排放多。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，為改善右美托咪定的合成需要拆分的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種不對稱催化直接合成右美托咪定的工藝路線。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案進(jìn)行實(shí)現(xiàn)的：

一種右美托咪定的制備方法，包括以下步驟：

5-(2,3-二甲基苯基)-1-三苯基甲基-1H-咪唑在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，與MeI進(jìn)行甲基化反應(yīng)；

用濃鹽酸脫去三苯甲基保護(hù)基得到右美托咪定；

合成路線如下：

。

進(jìn)一步地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為雙胍催化劑。

進(jìn)一步地，所述雙胍催化劑的結(jié)構(gòu)式為：

，

其中，Ar基團(tuán)為芳香取代基，R基團(tuán)為苯甲基取代基或其他大位阻烷基取代基。

進(jìn)一步地，所述雙胍催化劑的結(jié)構(gòu)式為：

，

其中，Ar基團(tuán)為芳香取代基，R基團(tuán)為苯甲基取代基或其他大位阻烷基取代基。

進(jìn)一步地，所述Ar基團(tuán)為苯基、對甲基苯基、3,5-二甲基苯基、對甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基或2-萘基中的一種。

進(jìn)一步地，所述R基團(tuán)為芐基、對甲基芐基、3,5-二甲基芐基、對甲氧基芐基、3,5-二叔丁基芐基、1-萘亞甲基、2-萘亞甲基、叔丁基或異丙基中的一種。

進(jìn)一步地，所述5-(2,3-二甲基苯基)-1-三苯基甲基-1H-咪唑是以(2,3-二甲基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲酮為原料，通過還原、取代反應(yīng)制得；

合成路線如下:

。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：