[發(fā)明專利]一種5-芐基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711023971.8
• 申請(qǐng)日: 2017-10-27
• 公開（公告）號(hào): CN109721586B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟繁浩;吳青霞;張廷劍;李松曄;張毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/4439;A61P19/06
• 代理公司: 沈陽(yáng)亞泰專利商標(biāo)代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種5?芐基?3?吡啶基?1H?1,2,4?三唑類化合物、含有該化合物的組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及這些化合物及組合物在抗痛風(fēng)中的用途。本發(fā)明5?芐基?3?吡啶基?1H?1,2,4?三唑類化合物，結(jié)構(gòu)新穎，苯環(huán)和1,2,4?三唑環(huán)之間插入的亞甲基，使分子具有更好的柔性，可以更好地與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，因而表現(xiàn)出較好的體內(nèi)外活性，體外活性遠(yuǎn)優(yōu)于別嘌醇，具有較高的醫(yī)藥開發(fā)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種5-芐基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑類化合物、含有該化合物的組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及這些化合物及組合物在抗痛風(fēng)中的用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)(Gout)是由于長(zhǎng)期高尿酸血癥(Hyperuricemia)導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟組織而形成的一組異質(zhì)性、代謝類疾病。其臨床特點(diǎn)為：高尿酸血癥，急、慢性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)畸形，慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)等，嚴(yán)重者還會(huì)并發(fā)腎衰竭和心腦血管病而危及生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，痛風(fēng)已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。近年來隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)的痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，給社會(huì)帶來了巨大的壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制為：當(dāng)體內(nèi)尿酸生成增多或排泄減少時(shí)，可導(dǎo)致體內(nèi)尿酸水平升高，當(dāng)超過其溶解限度時(shí)，尿酸會(huì)沉積于關(guān)節(jié)和軟組織，引起炎癥反應(yīng)。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶。在嘌呤代謝的最后階段，催化黃嘌呤和次黃嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黃嘌呤氧化酶的活性可以有效的減少尿酸的生成，在高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療中，黃嘌呤氧化酶抑制劑占有非常重要的地位。

目前已上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑有別嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，種類十分有限且有一定的毒副作用。

本申請(qǐng)人在2015年申請(qǐng)了專利(CN105294584A)，化學(xué)式為

該系列化合物表現(xiàn)出一定的抗黃嘌呤氧化酶活性。但是，由于1,2,3-三唑環(huán)的三個(gè)氮原子相鄰排布，使五元環(huán)的電荷分布不利于與酶結(jié)合導(dǎo)致該系列化合物的活性只能達(dá)到微摩爾級(jí)。

因此，研制高效低毒的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有良好的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種5-芐基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑類新化合物，所制備的化合物在體外黃嘌呤氧化酶抑制活性測(cè)試中顯現(xiàn)出了良好的效果。本發(fā)明的另一目的在于提供所述5-芐基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑類新化合物的制備方法。

本發(fā)明是由如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種5-芐基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑類化合物，其特征在于：該化合物為如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物。

其中：

各R1獨(dú)立為1-12個(gè)碳的烷基、3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基、烯丙基、甲氧乙基；

各R2獨(dú)立為硝基或氨基。

各R3獨(dú)立為H或鄰、間、對(duì)取代的1-10個(gè)碳的烷基、1-10個(gè)碳的烷氧基、氰基。

所述通式Ⅰ的化合物選自下述任意一種：

3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丙氧基)芐基-1H-1,2,4-三唑(QX-N1)；

3-吡啶-5-(3-硝基-4-異丙氧基)芐基-1H-1,2,4-三唑(QX-N2)；

3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丁氧基)芐基-1H-1,2,4-三唑(QX-N3)；