[發明專利]一種替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒及制備與應用

有效

• 申請號: 201711019493.3
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107875399B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 胡富強;孟廷廷;袁弘;朱運
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/4184;A61K47/61;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸，為高分子物質，其中殼寡糖上的氨基被脂肪酸和替米沙坦分子取代。其中殼寡糖脂肪酸分子量為1～20kDa，脫乙酰度為70％～100％，脂肪酸的碳鏈長度為C12?C22，氨基取代度為1％～50％。本發明在結構穩定，被動靶向腫瘤作用強，體內穩定性高的殼寡糖脂肪酸結構基礎上，再化學修飾小分子量的替米沙坦，不僅增加了藥物在體內的穩定性，還通過與腫瘤細胞表面高表達的血管緊張素II受體I相互作用，具備了主動靶向腫瘤細胞能力，可提高抗腫瘤藥物在腫瘤治療的療效。其代表性的結構通式為：

技術領域

本發明屬藥劑學領域，涉及一種替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒和制備方法，以及所合成的替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒的應用。

背景技術

腫瘤仍然是威脅人類生活質量的最重要的疾病，盡管化療、放療等治療方法可以延長病人的存活期，但是小分子抗腫瘤藥物體內分布缺乏特異性，容易損傷人體正常器官，比如現有的鹽酸阿霉素注射液，容易產生嚴重的心肌退行性病變，骨髓抑制等副作用，限制了臨床應用。

包封游離藥物的納米給藥系統，可以通過增強滲透與截留效應，被動擴散至腫瘤組織，提高抗腫瘤藥效。盡管納米藥物在治療方面提高了病人的生存期，但臨床治療結果并沒有如臨床前實驗結果那樣樂觀。因此，研究人員利用正常細胞與腫瘤細胞受體表達水平差異，通過在納米給藥系統表面修飾靶頭如單克隆抗體，多肽，核算，適配體等實現腫瘤病灶部位更多的聚集。

殼聚糖是一類由氨基葡萄糖組成的陽離子聚合物，能夠通過堿或酶使甲殼素脫乙?；玫?。這種天然聚陽離子天然高分子材料具有較好的生物相容性、生物可降解性、安全性。細胞對對脂溶性物質具有較高的攝取能力，但殼寡糖因缺乏親脂性，不容易透過細胞膜。殼寡糖與親脂性脂肪酸通過化學嫁接，制備得到的兩親性高分子在水性介質中可通過自聚集的方式形成膠束。該納米粒由于修飾的脂肪酸在膠束表面形成的次級核，能夠被腫瘤細胞快速攝取。該膠束通過物理包裹的方式包載抗腫瘤藥物后，可顯著提高原有抗腫瘤藥物的治療活性和逆轉腫瘤細胞耐藥性的功能。

現有研究已經證實血管緊張素II受體I是在細胞膜上表達的G蛋白偶聯受體家族，并且在多種腫瘤細胞膜上高表達，如乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌等。因此血管緊張素II受體I可以成為實現腫瘤微環境靶向的潛在受體。

血管緊張素II受體I抑制劑如替米沙坦已經被FDA批準用來保護高血壓病人的臟器。有學者也已經證明替米沙坦是ARBs類藥物中與AT₁R親和力最強的。

將含羧基的替米沙坦與殼寡糖脂肪酸結構中的部分氨基嫁接，制備得到的產物在水中可以通過自聚集形成主動靶向作用的膠束。該膠束的疏水性內核可以增溶疏水性藥物分子。由于表面修飾的替米沙坦，藥物遞送系統可以提高細胞的藥物攝取，增加抗腫瘤治療藥效。該主動靶向載體材料的應用，可以大幅度提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的攝取以及增加腫瘤部位藥物的聚集，最終提高患者的治療藥效。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒，其具有代表性的結構通式為：

其中：

a為替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒中氨基沒有被取代的糖單環百分比，范圍為40％～90％，

b為替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒中被脂肪酸取代的糖單環百分比，范圍為1％～50％，

c為替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸納米粒中被替米沙坦取代的糖單環百分比，范圍為0.3％～2.0％。

本發明的第二個目的是提供替米沙坦修飾殼寡糖脂肪酸的制備方法，通過以下方案實現：