[發(fā)明專利]一種鹽酸哌泊索侖成鹽及其結(jié)晶方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711016870.8
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107602525A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許方亮;古冬云;嚴(yán)少康;李俊;詹紅菊
• 申請（專利權(quán)）人: 荊門醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)研究院;荊楚理工學(xué)院
• 主分類號: C07D317/34
• 分類號: C07D317/34
• 代理公司: 荊門市首創(chuàng)專利事務(wù)所42107
• 代理人: 董聯(lián)生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及藥物鹽酸哌泊索侖的成鹽及其結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

鹽酸哌泊索侖，又稱rowapraxin，具有解痙攣的作用。鹽酸哌泊索侖目前臨床用于緩解肌肉痙攣的作用，有效用于治療女性痛經(jīng)、腎絞痛、兩側(cè)尿路結(jié)石病、膽石病、尿結(jié)石、慢性胃炎、產(chǎn)后手術(shù)疼痛等。鹽酸哌泊索侖英文名為：Pipoxolan.HCl，化學(xué)名稱為：5,5-二苯基-2-（2-哌啶基-1-乙基）-1,3-二氧戊環(huán)酮鹽酸鹽，分子式為：C₂₂H₂₆ClNO₃，分子量為387.9。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的問題是提供一種哌泊索侖的成鹽方法與結(jié)晶方法。

本發(fā)明的鹽酸哌泊索侖成鹽及其結(jié)晶方法為制備哌泊索侖鹽酸鹽，即鹽酸哌泊索侖粗品，經(jīng)過重結(jié)晶純化得到鹽酸哌泊索侖成品。

具體的，本發(fā)明鹽酸哌泊索侖的成鹽及其結(jié)晶工藝步驟如下：

本發(fā)明成鹽及其結(jié)晶步驟如下：

A、鹽酸哌泊索侖成鹽：將哌泊索侖粗品用溶解溶劑溶解，降溫至0～15℃，通入高純的氯化氫氣體，整個通氣過程維持溫度在0～15℃，待溶液的pH值達到1～2時停止通氣，攪拌5～8小時后用氮氣鼓泡除去體系中的大部分過量的氯化氫氣體，然后經(jīng)過濾，濾餅用溶劑洗滌，抽干，干燥濾餅得鹽酸哌泊索侖粗品；

B、結(jié)晶：將鹽酸哌泊索侖粗品，加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑中，加熱至50～70℃溶解，過濾，濾液于0～20℃下攪拌析晶8～12小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，經(jīng)35～50℃干燥得鹽酸哌泊索侖成品。

在上述步驟中，通入氯化氫成鹽，控制成鹽反應(yīng)體系溫度為5～10℃；鹽酸哌泊索侖粗品在混合溶劑中溶解的溫度為58～68℃；攪拌結(jié)晶的溫度為5～10℃；

所述的成鹽過程中溶解溶劑可選擇乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醇、乙醇與乙酸乙酯混合溶劑、乙醇與甲基叔丁基醚的混合溶劑。

所述的溶解溶劑為乙酸乙酯；用量為哌泊索侖粗品質(zhì)量的5～14倍，優(yōu)選8～10倍。

通入氯化氫由滴加氯化氫的乙酸乙酯、氯化氫的乙醇或甲醇溶液替代。

所述的洗滌溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、冷的乙醇溶液；洗滌溶劑用量為哌泊索侖粗品質(zhì)量的1～3倍。

所述的重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑由乙醇、異丙醇、乙酸乙酯和甲醇混合溶劑、乙酸乙酯和異丙醇的混合溶劑替代；乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑質(zhì)量比在1：4～1：7；乙酸乙酯和乙醇的混合質(zhì)量比優(yōu)選為1：5。

所述的重結(jié)晶溶劑用量為哌泊索侖粗品質(zhì)量的5～10倍；優(yōu)選6～8倍。

所述的成鹽溫度控制在5-10℃;乙酸乙酯和乙醇的混合質(zhì)量比為1：5;重結(jié)晶溶劑用量為哌泊索侖粗品質(zhì)量的6～8倍。

本發(fā)明的優(yōu)點：本發(fā)明能使成鹽及結(jié)晶兩步過程總收率達到83%以上，產(chǎn)品純度達到99.5%，單個雜質(zhì)小于0.1%，為制備高純度藥用級鹽酸哌泊索侖提供了一種易于工業(yè)化的簡單可靠的方法。

具體實施方式

以下通過具體實施方式的描述對本發(fā)明進一步說明，但不限制本發(fā)明。

實施例1

（1）鹽酸哌泊索侖粗品的制備

將1 kg哌泊索侖溶于10 kg乙酸乙酯溶液中攪拌溶解，體系降溫至5℃。緩慢通入高純氯化氫氣體成鹽，析出固體，測定體系pH值在1-2左右，停止通入氯化氫氣體，維持溫度在15℃以下，繼續(xù)攪拌5小時，再通入氮氣除去體系中過量的大部分氯化氫氣體，過濾，用乙酸乙酯（2 kg）洗滌2遍，濾餅在50℃下鼓風(fēng)干燥8小時，得到鹽酸哌泊索侖粗品1.05 Kg，收率95.5%。

（2）鹽酸哌泊索侖的精制

取上述得到的鹽酸哌泊索侖粗品1.0 kg，加入5 kg無水乙醇和1 kg乙酸乙酯，加熱至內(nèi)溫62℃溶解，溶解后繼續(xù)攪拌半小時。趁熱過濾，濾液在攪拌下緩慢結(jié)晶，降至室溫后繼續(xù)冷卻降溫至5℃，攪拌12小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯（2 kg）洗滌兩遍，在50℃真空干燥，得鹽酸哌泊索侖成品0.928 kg。收率92.8%。

實施例2

（1）鹽酸哌泊索侖粗品的制備