[發明專利]一種甲啶鉑與葫蘆[n]脲的包合物

在審

• 申請號: 201711016789.X
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107737346A
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 高傳柱;蔡林祥;劉清華;楊波
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/59;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種甲啶鉑與葫蘆[n]脲包合物，屬于制藥技術領域。

背景技術

甲啶鉑（Picoplatin）,JM473，AMD473，ZD0473等,化學名稱為順式-二氯-氨,(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)（結構式及氫譜上質子的標注如式Ⅱ所示）是繼順鉑、卡鉑與奧沙利鉑之后的新一代鉑族金屬抗腫瘤藥物，目前已在全球范圍內開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，有耐藥能力強等優點。

人體內復雜的生理環境決定了很多藥物在到達作用部位前的體內運轉過程中會發生分解或降解，因而降低藥物的治療效果，隨之而來出現各種毒副作用。研究顯示目前處于臨床Ⅲ期試驗甲啶鉑，其毒副作用主要為惡心、嘔吐，其水溶性差，生物利用度低，在人體復雜的環境中，甲啶鉑在未到達作用癌細胞時，極易被分解代謝，因此，如何降低甲啶鉑的毒副作用成為亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種甲啶鉑與葫蘆[n]脲的包合物，采用如下方法制備得到：在25~45℃下邊攪拌邊向溶有葫蘆[n]脲的水溶液中加入甲啶鉑，繼續避光攪拌24~72h后，濾去不溶物，減壓蒸干溶劑即得甲啶鉑與葫蘆[n]脲的包合物；葫蘆[n]脲為葫蘆[7]脲，其結構式如式Ⅰ所示：

優選的，本發明所述甲啶鉑與葫蘆[n]脲的摩爾比為2:1。

本發明所述葫蘆[7]脲為市售產品。

本發明的有益效果：本發明包合物的制備方法簡便易行，條件溫和，適合工業化生產。合成的包合物安全性高、穩定性好、溶解性好，可有效克服甲啶鉑本身水溶性差和生物利用度低的缺點。

附圖說明

圖1是葫蘆[7]脲及甲啶鉑與二者包合物¹H-NMR的比較示意圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此。

實施例1

本實施例所述甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物，采用如下方法制備得到：在25℃下邊攪拌邊向溶有葫蘆[7]脲的水溶液中加入甲啶鉑，繼續避光攪拌24h后，濾去不溶物，減壓蒸干溶劑即得甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物Ⅰ；其中，甲啶鉑與葫蘆[7]脲的摩爾比為2:1，其一維核磁譜圖如圖1所示。

由圖1為實施例1一維核磁譜圖（A為 CB[7]、B為甲啶鉑、C為 甲啶鉑@CB[7]包合物）對比可以看出，CB[7]的三個質子峰化學位移在δ 4.21，5.49，5.66 ppm，它與在甲啶鉑的質子峰化學位移在 δ 7.0-9.0 ppm和 δ 3.2 ppm有明顯的區別；甲啶鉑與CB[7]形成包合物后，甲啶鉑的化學位移明顯向高場移動了約0.7ppm，由此可以確定已成功制備甲啶鉑@CB[7]的包合物。

實施例2

本實施例所述甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物，采用如下方法制備得到：在45℃下邊攪拌邊向溶有葫蘆[7]脲的水溶液中加入甲啶鉑，繼續避光攪拌50h后，濾去不溶物，減壓蒸干溶劑即得甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物Ⅱ；其中，甲啶鉑與葫蘆[7]脲的摩爾比為5:1。

實施例3

本實施例所述甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物，采用如下方法制備得到：在30℃下邊攪拌邊向溶有葫蘆[7]脲的水溶液中加入甲啶鉑，繼續避光攪拌72h后，濾去不溶物，減壓蒸干溶劑即得甲啶鉑與葫蘆[7]脲的包合物Ⅲ；其中，甲啶鉑與葫蘆[7]脲的摩爾比為8:1。

包合物對人體癌細胞的體外抑制作用

選用3種典型的人體細胞株，包括A549人肺癌細胞株、HCT-116人結直腸癌細胞株、MCF-7人乳腺癌細胞。其中以甲啶鉑作對照組，采用MTT實驗測試實施例1~3所合成的葫蘆[7]脲—甲啶鉑包合物的體外抗腫瘤活性，取A549人肺癌細胞株、HCT-116人結直腸癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞懸液各180uL，鋪在相應的96孔板中，在37℃，飽和濕度，5% CO₂的培養箱中培養24小時使細胞完全貼壁；更換其中的150uL培養基后，再加入不同濃度的葫蘆[7]脲—甲啶鉑包合物20uL，繼續培養48h；用MTT法分別測定OD值，并計算各個化合物的IC₅₀值；上述實驗平行操作三次后取均值。

表1 甲啶鉑與葫蘆[7]脲包合物在各癌細胞中的IC₅₀值(μM)

比較甲啶鉑和CB[7]包合物在A549人肺癌細胞株、HCT-116人結直腸癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞中的IC₅₀值，分別采用了2:1、5:1、8:1的比例進行包合。由表1可以發現，包合物II和包合物Ⅲ的細胞毒性變化較小，對于A549 的細胞毒性明顯降低；而包合物I，對于A549和HCT-116的細胞毒性都有一定的影響，特別是HCT-116的細胞毒性增加了約1.5倍；同時包合物也明顯提高了甲啶鉑的水溶性。因此，通過不同比例包合物的數據分析，包合物I較包合物II和包合物III更為理想。