[發明專利]一種4-乙烯基-β-內酰胺的合成工藝

在審

• 申請號: 201711014676.6
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN109705009A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 王金濤
• 申請（專利權）人: 王金濤
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種4?乙烯基?β?內酰胺的合成工藝。該合成工藝以4?乙酰氧基?β?內酰胺為起始原料，與格氏試劑反應制得。該合成工藝收率明顯提高，副反應少，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種4-乙烯基-β-內酰胺的合成工藝。

背景技術

β-內酰胺，是指β-內酰胺類抗生素系指化學結構中具有β-內酰胺環的一大類抗生素，包括青霉素與頭孢菌素等，具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優點。

由于 1-位β甲基的引入，大大提高了1β-甲基 Carbapenem在生物體內的化學穩定性以及抗酶降解的性能，因此如何在1-位引入具有β構型的甲基引起了合成工作者的極大興趣。4-乙烯基-β-內酰胺則是其合成的重要前體，如何提高4-乙烯基-β-內酰胺的產率成為目前亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4-乙烯基-β-內酰胺的合成工藝，該合成工藝收率明顯提高，副反應少，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：一種4-乙烯基-β-內酰胺的合成工藝，其特征在于，該合成工藝以4-乙酰氧基-β-內酰胺為起始原料，與格氏試劑反應制得。

該合成工藝包括如下步驟：

步驟1：在氮氣的保護下，將ZnCl₂和甲苯懸浮液回流，通過 Dean-Stark分水器逐漸分離。

步驟2：將其冷卻到 -10℃，劇烈攪拌，滴加 60mL格氏試劑 (THF，0．06mo1)；步驟3：滴加完畢，升溫到6℃ ，再滴加 20m L 4-乙酰氧基-β-內酰胺的甲苯溶液；

步驟4：將反應混合物于室溫下繼續攪拌 2h ，冰鹽浴冷卻下，將反應混合物轉移到25m L 10%鹽酸水溶液中，于 0℃攪拌 l5min，再相分離；

步驟5：有機相依次用 2×10m L 5%NaOH，10m L 25%NH4C1和 2×10mL H2O洗滌；水相用 3×25m L EtOAc萃取；將合并的有機相濃縮至30m L，加入 0．6 g Celite和 0.6g活性炭，攪拌 1h；

步驟5：過濾，濃縮 ，旋干，即得。

優選的，步驟1-4的操作均在氮氣保護下進行。

優選的，步驟3的反應溫度保持在-10 - -6℃。

優選的，步驟3的反應溫度保持在6-10℃。

具體實施方式

實施例1

4-乙烯基-β-內酰胺的合成工藝，包括如下步驟：

步驟1：在氮氣的保護下，將3.6g ZnCl₂和90ml甲苯懸浮液回流，通過 Dean-Stark分水器逐漸分離。

步驟2：將其冷卻到 -10℃，劇烈攪拌，滴加 60mL格氏試劑 (THF，0．06mo1)，反應溫度保持在-10 - -6℃。

步驟3：滴加完畢，升溫到6℃ ，再滴加 20m L 4-乙酰氧基-β-內酰胺的甲苯溶液，反應溫度保持在6-10℃。

步驟4：將反應混合物于室溫下繼續攪拌 2h ，冰鹽浴冷卻下，將反應混合物轉移到 25m L 10%鹽酸水溶液中，于 0℃攪拌 l5min，再相分離；