[發(fā)明專利]1-（2-脫氧-β-D-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711012969.0
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107540718B
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王晨光
• 申請（專利權(quán)）人: 天津立博美華基因科技有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 37280 淄博啟智達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 王燕

本發(fā)明涉及1?(2?脫氧?β?D?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮，具體涉及一種1?(2?脫氧?β?D?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮的制備方法，包括以下步驟：先將2?羥基嘧啶鹽酸鹽與冰醋酸/一氯化碘溶液反應(yīng)反應(yīng)生成5?碘?2?嘧啶酮；再將5?碘?2?嘧啶酮與1?氯?3,5?二對氯苯甲酰氧基?2?脫氧?D?核糖反應(yīng)，生成1?[(3,5?二對氯苯甲酰氧基)?2?脫氧?β?D?赤式?戊呋喃基]?5?碘?2?嘧啶酮；最后由1?[(3,5?二對氯苯甲酰氧基)?2?脫氧?β?D?赤式?戊呋喃基]?5?碘?2?嘧啶酮生成目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所有中間體穩(wěn)定，產(chǎn)率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮，具體涉及一種1-(2-脫氧-β-D- 呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制備方法。

背景技術(shù)

1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮(IPdR)是一種有潛力的口服TdR放射增敏劑，能夠慘入快速增殖的腫瘤細胞、骨髓、腸上皮細胞中。2012年IPdR作為單藥成功用于治療晚期淋巴瘤的Ⅰ期臨床，2013年美國國立衛(wèi)生研究所完成IPdR作為放射增敏劑的0期臨床，達到預(yù)期結(jié)果。IPdR的結(jié)構(gòu)式如下：

美國專利US4782142公開一種1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)2-嘧啶(6g，62.44mmol)和n-碘代丁二酰亞胺(14.7g，65.3mmol)在無水二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)室溫?zé)o光照無水環(huán)境下攪拌48小時?；旌衔锛尤氲?0ml乙醚并將上清液倒入其他容器中。過濾收集沉淀物反復(fù)用丙酮沖洗，最后用甲醇沖洗直到濾液變成淡黃色。經(jīng)真空干燥得到5-碘-2-嘧啶酮黃色顆粒產(chǎn)物，5-碘-2-嘧啶酮經(jīng)色譜和光譜提純，但元素分析表明產(chǎn)品中含有微量的DMF，產(chǎn)量11.35g，產(chǎn)率77.5％。

(2)0.86g(3.87mmol)的5-碘-2-嘧啶酮懸浮物在15ml的六甲基二硅氮烷和0.3ml的三甲基氯硅烷中回流2小時(在無水條件下)，真空冷卻收集黃色油狀物，該黃色油狀物為5- 碘-2氧基-三甲基硅烷。剩余溶劑通過和1,2-二氯乙烷(2×10ml)共蒸發(fā)轉(zhuǎn)移。

(3)1.65g(3.84mmol)的1-氯-3,5-二對氯苯甲酰氧基-2-脫氧-D-核糖加入到上述油狀物中；混合物溶解在50ml的無水1,2-二氯乙烷中并并于中冷卻。向冷卻的溶液中逐滴加入0.2ml (1.7mmol)的SnCl₄在25ml的無水二氯乙烷中。在0℃條件下混合攪拌2.5小時直到色譜(17％的乙酸乙酯在二氯甲烷中)顯示原材料消失表明反應(yīng)基本已經(jīng)完成。

(4)將混合物在60ml的二氯乙烷和50ml的飽和碳酸氫鹽中稀釋，得到的乳濁液在硅藻土上過濾，沉淀物用1,2-二氯乙烷清洗幾次。有機層用50ml水清洗，用無水硫酸鎂干燥且收集殘留直到色譜出現(xiàn)2個等強度的點。此殘留在90g的硅膠中用色譜法分析并用0-25％的乙酸乙酯洗脫在二氯甲烷中。最終產(chǎn)物，包括逐漸轉(zhuǎn)化成的α型的同分異構(gòu)體，收集并干燥稱重得0.48g，產(chǎn)率20.14％。白色晶體化合物通過在乙醇丙酮重結(jié)晶獲得；熔點175-176℃。

該專利中5-碘-2-羥基嘧啶酮在六甲基二硅氮烷中回流時，產(chǎn)生大量固體升華容易堵住回流管管口，存在安全隱患；5-碘-2氧基-三甲基硅烷中間體遇水極易分解，不易保存；另外，該專利中1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的產(chǎn)率較低，僅為20.14％。

基于上述原因，目前，IPdR的制備一般在實驗室中完成，無法實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制備方法，中間體穩(wěn)定，便于工業(yè)化生產(chǎn)。