[發明專利]C-Met抑制劑中間體的純化方法

在審

• 申請號: 201711011650.6
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN109705139A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 張董;劉樂鵬;蘇熠東;朱強;付振雷
• 申請（專利權）人: 連云港恒運藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.式(a)化合物的純化方法，

X選自F、Cl、Br、I，純化后的式(a)化合物的最大單雜含量降低到0.1％以下。

2.根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1，將式(a)化合物粗品加入至有機溶劑中；

步驟2，向上述體系中加入有機酸或無機酸中的一種、兩種或多種，攪拌，加熱；

步驟3，向反應體系中加入不良溶劑，攪拌、過濾、洗滌；

步驟4，將濾餅轉移至一種或多種不易溶解該濾餅的質子性溶劑中，加入有機堿或無機堿溶液，調節pH到中性或堿性，攪拌、過濾、干燥、得純品。

3.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟1中所述的有機溶劑選自二甲亞砜、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯甲烷或四氫呋喃等，優選N,N-二甲基甲酰胺。

4.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟2中所述的有機酸或無機酸選自蘋果酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、鹽酸或氫溴酸的一種或多種，優選甲磺酸。

5.根據權利要求4所述的純化方法，其特征在于，步驟2中有機酸或無機酸用量為化合物a的2～12當量，優選2～3當量。

6.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟2中加熱溫度選自10～70℃，優選20～30℃。

7.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟3中所述不良溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、異丙醇或異丙醚等，優選乙酸乙酯。

8.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟4中所述的質子性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或水，優選甲醇或甲醇/水混合溶液。

9.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟4中所述有機堿或無機堿選自三乙胺、甲胺水溶液、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。

10.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟4中pH值范圍為8～13，優選9～11。

11.根據權利要求2所述的純化方法，其特征在于，步驟4中攪拌時間為2～6小時，優選3～4小時。