[發(fā)明專利]幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711011134.3
• 申請(qǐng)日: 2017-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109705085A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周亞偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 周亞偉
• 主分類號(hào): C07D317/50
• 分類號(hào): C07D317/50;C07D405/12;C07D317/60
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種幾內(nèi)亞胡椒堿的大量制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟S1，在無(wú)水條件，將結(jié)構(gòu)式為的化合物A與1-苯基-5-巰基-1H-1，2，3，4-四氮唑在溶劑中混合，并加入碳酸鉀，在加熱回流的條件下保溫反應(yīng)4小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物B；

步驟S2，于0℃下，將所述化合物B與鉬酸銨質(zhì)量比為1∶10于醇/過(guò)氧化氫的混合溶劑中攪拌，并升至室溫氧化反應(yīng)18小時(shí)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物C；

步驟S3，將所述結(jié)構(gòu)為的化合物D與氧化劑按照摩爾比為1∶1.2于第三有機(jī)溶劑中混合，并于20℃進(jìn)行羥基氧化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物E；

步驟S4，在氮?dú)獾姆諊拢瑢⑺龌衔顲和E在-78℃堿性條件下于四氫呋喃中混合，反應(yīng)2-6個(gè)小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物F；

步驟S5，化合物F在-78℃正丁基鋰的條件下加入氯甲酸乙酯，得到結(jié)構(gòu)為的化合物G；

步驟S6，化合物G同三苯基膦和苯酚在溶劑中回流，獲得結(jié)構(gòu)為的化合物H；

步驟S7，化合物H在乙醇/水的混合溶劑中加入強(qiáng)堿水解酯基，得到結(jié)構(gòu)為的化合物I；

步驟S8，化合物I同異丁胺縮合，重結(jié)晶獲得結(jié)構(gòu)式為的幾內(nèi)亞胡椒堿。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中所用溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中的醇類溶劑為甲醇，乙醇或異丙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中的氧化劑為PDC，PCC，戴斯-馬丁氧化劑，Swem氧化方法。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S4中的堿為NaH，KHMDS，NaHMDS，LiHMDS，LDA或n-BuLi，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫，使用溶劑為四氫呋喃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S5中的試劑為n-BuLi和氯甲酸乙酯，所用溶劑為乙醚或四氫呋喃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S6中所用試劑為三苯基膦，苯酚；二者與原料化合物H的比例為1∶1∶1；所述使用溶劑為苯，甲苯或者四氫呋喃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S7中所用溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇或二氧六環(huán)同水的混合溶劑；所述使用的堿為氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的幾內(nèi)亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S8中所用的縮合體系為：EDC/HOBt，DCC；或?qū)⑺嶂苽錇轷Ｂ仍俎D(zhuǎn)化為酰胺，所述反應(yīng)體系為草酰氯，二氯亞砜；得到化合物幾內(nèi)亞胡椒堿。