[發明專利]一種米庫氯銨中間體及利用該中間體合成米庫氯銨的方法

在審

• 申請號: 201711010252.2
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN108503564A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 魏文國;王亞軍
• 申請（專利權）人: 武漢嘉諾康醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C309/66
• 分類號: C07C309/66;C07C309/73;C07C303/28;C07D217/20
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪

1.一種米庫氯銨中間體，其特征在于，其為式3所示化合物E-辛-4-烯-1,8-二酸丙酯，結構式如下：

式3中，X為F、Cl、Br、I、甲烷磺酰氧基OMs或對甲苯磺酰氧基OTos。

2.根據權利要求1所述的米庫氯銨中間體，其特征在于：X為Cl或甲烷磺酰氧基。

3.一種權利要求1或2所述的米庫氯銨中間體的制備方法：以E-辛-4-烯-1,8-二酸和式2化合物為原料，進行縮合反應生成，具體采用如下方法A或B：

方法A：所述的E-辛-4-烯-1,8-二酸在非質子性溶劑中、縮合劑作用下與式2化合物發生反應縮合成酯，控制反應體系溫度0～100℃，反應結束后，通過萃取洗滌或者打漿，濃縮得到米庫氯銨中間體粗品；

方法B：參照方法A，區別在于不使用縮合劑，而是先將E-辛-4-烯-1,8-二酸與二氯亞砜反應變為酰氯之后再與式2化合物進行縮合反應。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCl、N,N'-二環己基碳二酰亞胺DCC和N,N'-二異丙基碳二酰亞胺DIC中的任意一種或兩種以上；

所述非質子溶劑選自乙醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇單乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種以上；

所述的式2所示化合物選自3-氯丙醇、3-碘丙醇、3-溴丙醇、對甲苯磺酸3-羥丙酯和甲烷磺酸3-羥丙酯中的一種或兩種以上。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述非質子溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中的一種或兩種以上；

所述的式2化合物為3-氯丙醇和/或甲烷磺酸3-羥丙酯。

6.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于：所述的E-辛-4-烯-1,8-二酸和式2化合物摩爾比為1︰2～1︰6；反應溫度控制在0～30℃；反應時間為0.5～24小時。

7.一種利用權利要求1或2所述的米庫氯銨中間體合成米庫氯銨的方法，步驟如下：

米庫氯銨中間體和(R)-(+)-5'-甲氧基勞丹素在反應溶劑中，控溫50～100℃攪拌1～24小時，反應結束后，冷卻過濾，濾液中加入氯型陰離子交換樹脂，攪拌過濾，濾液旋干得到粗品，然后通過萃取濃縮即得到純度在98％以上的米庫氯銨；

所述的反應溶劑選自乙腈、丙腈、二氧六環、2-丁酮和丙酮中的至少一種。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于：當米庫氯銨中間體式3化合物中的X為F、Cl、Br或者甲烷磺酰氧基時，加入碘化鈉促進反應。

9.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述反應溶劑為乙腈。

10.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的米庫氯銨中間體與(R)-(+)-5'-甲氧基勞丹素摩爾比為1:2～1:6；所述控溫的溫度為60～90℃；攪拌時間為8～16小時。