[發明專利]3β?乙酰氧基?17?芳基雄甾?5，16?二烯的合成方法

在審

• 申請號: 201711005250.4
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107629103A
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發明（設計）人: 王立中;卞小琴;劉竺云;王存德;栗揚;王婷;代晨路
• 申請（專利權）人: 泰州職業技術學院;揚州大學
• 主分類號: C07J13/00
• 分類號: C07J13/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯的合成方法。

背景技術

天然甾體的改造和修飾已經越來越受到人們的關注，經過某些特定的修飾，如甾體環、側鏈的修飾，可以得到一些重要的優于母體生物活性甾體化合物衍生物【Levina,I.S.；Pokrovskaya,E.V.；Kulikova,L.E.；Kamernitzky,A.V.；Kachala, V.V.；Smirnov,A.N.Steroids.2008,73,815】。如已經用于臨床的醋酸阿比特龍酯 (abiraterone acetate,圖1)，化學名為17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，是由Centocor Ortho公司開發的口服有效的CYP 17酶不可逆抑制劑，通過轉化成阿比特龍對睪丸及身體其它部位如腎上腺等產生的雄激素起抑制作用。2011 年4月28日經美國FDA批準上市，與潑尼松聯用治療前列腺癌【G.A.Potter, S.E.Barrie,M.Jarman and M.G.Rowlands,J.Med.Chem.,1995，38,2463.】。

經典的合成17-芳基雄甾的合成方法是Pd催化偶聯反應【G.A.Potter,S.E. Barrie,M.Jarman and M.G.Rowlands,J.Med.Chem.,1995,38,2463；M.Garridoa, H.M.Peng,F.K.Yoshimoto,S.K.Upadhyay,E.Bratoeff,R.J.Auchus,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2014,143,1；X.Bian,S.Li,Z.Xie,C.Wang,J.Chem.Res., 2008,32,422；A.Przezdziecka,A.Kurek-Tyrlik and J.Wicha,Collect.Czech.Chem. Commun.,2002,67,1658.】。芳基鋰加到17-酮類甾醇上然后脫氫【S.Mennerick, Y.He,X.Jiang,B.D.Manion,M.Wang,A.Shute,A.Benz,A.S.Evers,D.F.Covey and C.F.Zorumski,Mol.Pharmacol.,2004,65,1191；G.Deniau,K.T.Sillar,D. O’Hagan,J.Fluorine Chem.,2008,129,881；J.Shi,G.Manolikakes,C.-H.Yeh,C.A. Guerrero,R.A.Shenvi,H.Shigehisa,and P.S.Baran,J.Am.Chem.Soc.,2011,133, 8014；S.Yamashita,K.Iso,K.Kitajima,M.Himuro,and M.Hirama,J.Org.Chem., 2011,76,2408.】。2016年，我們課題組開發了一種對環境友好并且高收率高的合成途徑，利用脫氫表雄酮制備17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16- 二烯，然后在75℃下，以水-PEG-400(6:1；v/v)為反應體系與各種芳基硼酸反應合成醋酸阿比特龍酯及其類似物【X.Bian,L.Wang,J.Liu,C.Wang,J.Chem.Res., 2016,40,289.】。

然而，上述諸多合成方案雖然很有效，仍然存在一些缺點，如初始原料難得、昂貴的金屬催化劑和大量的廢棄物產生等等，這些缺陷都不利于藥物生產工業的實施。

發明內容

針對以上缺陷，本發明提供了一種3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯化合物作為目標化合物，其結構式如下：

為此，根據現有文獻【X.Bian,L.Wang,J.Liu,C.Wang,J.Chem.Res.,2016,40, 289.】，通過對目標化合物的結構分析及路線設計，確定了由去氫表雄酮先制得3 β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮，然后與三氟甲磺酸反應得到原料17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯(1)，最后在鎳催化劑Ni(PCy₃)₂Cl₂作用下與不同芳基硼酸進行偶聯生成目標化合物的合成路線(Scheme 1)：