[發(fā)明專利]一種PEG化阿伐他汀衍生物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711002859.6
• 申請(qǐng)日: 2017-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107840817A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧澤平;羅容;成佳;李虎;張安林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/34
• 分類號(hào): C07D207/34;A61P3/06;C08G65/337;A61K47/60
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種PEG化阿伐他汀衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

阿伐他汀，英文名為Atorvastatin，是由輝瑞公司與Wamer－Lambert公司共同開(kāi)發(fā)，并于1997年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的一種新型3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是一種全新的他汀類降血脂藥物。阿伐他汀是人工全合成的他汀類藥物之一，與微生物發(fā)酵和化學(xué)半合成的他汀類藥物相比，具有更優(yōu)的藥效和臨床作用。阿伐他汀作為降脂藥具有較為廣泛的適應(yīng)癥，如原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。此外，阿伐他汀的毒副作用小，并具有良好的耐受性和安全性，是強(qiáng)效、安全的一線降脂藥物。據(jù)此，近年來(lái)，關(guān)于阿伐他汀合成工藝的優(yōu)化收到了研究者們的廣泛關(guān)注。

高膽固醇血癥是糖尿病狀態(tài)下血脂紊亂的主要特征，它所引發(fā)的心血管病變是糖尿病致死致殘的主要原因。因此，降血脂藥物也成為重要的糖尿病輔助藥物治療藥物。研究表明，他汀類藥物在輔助糖尿病治療時(shí)不僅可以增加抗糖尿病藥物的降血糖作用，還可以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。

阿伐他汀作為最有效的降膽固醇劑之一，其優(yōu)點(diǎn)一是它不僅可降低TC、LDL-C、apoB(載脂蛋白B)，還可降低甘油三酯(TG)水平，對(duì)雜合子型家族高血脂癥亦有效；其第二優(yōu)點(diǎn)是可與其他降脂藥物配合使用，降低純合子型家族高血脂癥患者的TC和LDL-C。但現(xiàn)有技術(shù)阿伐他汀藥物由于長(zhǎng)期大量服用，會(huì)引起極大的副作用，如肝毒性。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步發(fā)生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇為無(wú)色、無(wú)臭有吸濕性的粘稠液體，分子中既有醚鏈，又有羥基,故具有獨(dú)特的溶解性能,能與水、醇混溶，微溶于醚。單分散長(zhǎng)鏈聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，結(jié)構(gòu)一定，在醫(yī)藥、材料和工程等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用前景。例如，在藥物制劑領(lǐng)域，聚乙二醇化的藥物、多肽以及蛋白質(zhì)等可以對(duì)藥物的穩(wěn)定性，免疫原性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響。

PEG衍生物具有極好的親水性能，而現(xiàn)有技術(shù)中都是通過(guò)長(zhǎng)鏈的PEG對(duì)藥物分子相連，以達(dá)到提高藥物分子親水性的作用，但是由于大分子量的長(zhǎng)鏈PEG的分子量很難確定，其分子量通常是一個(gè)范圍，相當(dāng)于在化學(xué)反應(yīng)中，大分子量的PEG以混合物的狀態(tài)與藥物分子進(jìn)行反應(yīng)連接；此外，由于長(zhǎng)鏈的PEG分子的一端連接一個(gè)藥物分子之后，另一端由于分子量過(guò)長(zhǎng)，很難連接到PEG分子的另一端，從而很難實(shí)現(xiàn)兩個(gè)藥物分子的親水性結(jié)合。

現(xiàn)有技術(shù)中看未看到PEG修飾阿伐他汀的藥物或其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種PEG化阿伐他汀衍生物及其制備方法，該發(fā)明的PEG化阿伐他汀衍生物能夠明顯降低血液中膽固醇含量，且PEG兩端各接有一個(gè)阿伐他汀，增大了載藥量，使得阿伐他汀的單次用量減少，因而大大降低了因長(zhǎng)期、大量服用阿伐他汀藥引起的副作用，為臨床提供療效確切的治療高血脂的藥物前提，該制備方法工藝流程短，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，成本低廉，且該反應(yīng)的選擇性高，易于純化，具有較高的產(chǎn)率。

一方面，本發(fā)明提供了一種PEG化阿伐他汀衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

Atorvastatin-L-PEG-L-Atorvastatin

其中L為酯鍵，酰胺鍵等鏈接基團(tuán)，PEG為單分散的聚乙二醇的殘基，其結(jié)構(gòu)式為Atorvastatin為阿伐他汀，結(jié)構(gòu)式為：

進(jìn)一步地，所述n＝2,4,12,24。

進(jìn)一步地，所述L為酯鍵，該P(yáng)EG化阿伐他汀衍生物I的結(jié)構(gòu)為：

其中為1-24的整數(shù)。

更進(jìn)一步地，所述PEG化阿伐他汀衍生物II的制備方法，包括以下步驟：在第一有機(jī)溶劑存在的條件下，阿伐他汀與PEG在第一縮合劑與活化劑反應(yīng)制得產(chǎn)物阿伐他汀衍生物I。

更進(jìn)一步地，所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一種，第一縮合劑為DCC,DIC或EDCI中的一種，活化劑為DMAP或HOBT中的一種。

更進(jìn)一步地，所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷，第一縮合劑為DCC，所述活化劑為DMAP。

更進(jìn)一步地，所述PEG與阿伐他汀的摩爾比為1:2-2.2。

更進(jìn)一步地，所述由阿伐他汀與PEG反應(yīng)制得產(chǎn)物阿伐他汀衍生物I是在溫度為30～50℃，反應(yīng)時(shí)間5～8小時(shí)條件下進(jìn)行的。