[發明專利]一種2?甲酰基?4?吡啶羧酸的合成方法

在審

• 申請號: 201711001079.X
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107686464A
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發明（設計）人: 李博志;惠子
• 申請（專利權）人: 錦州醫科大學
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 金春華

技術領域

本發明屬于有機合成、醫藥中間體開發領域，特別涉及一種2-甲酰基-4-吡啶羧酸及其合成方法。

背景技術

2-甲酰基吡啶類化合物是一種重要的醫藥中間體，能夠與氨基縮合形成希夫堿，該希夫堿類過渡金屬配合物因具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒等多種生物活性而引起廣泛關注。2-甲酰基-4-吡啶羧酸作為重要的有機合成中間體，市場前景良好。專利WO 2006/201801報道了一種以2-甲酰基-4-吡啶羧酸作為重要中間體，合成具有較強抗腫瘤活性PARP-1抑制劑的制備方法。上述專利以2-溴-4-甲基吡啶為原料，通過高錳酸鉀氧化、鈀催化偶聯、臭氧氧化等反應步驟制備2-甲酰基-4-吡啶羧酸，但上述制備方法具有操作步驟繁瑣，試劑昂貴不易得，反應條件苛刻(如需要微波輔助下170℃高溫加熱，需要臭氧參與)等諸多缺點，而限制了2-甲酰基-4-吡啶羧酸的高效制備，目前該化合物的其它合成方法尚未見文獻報道。因此，開發簡潔高效、低成本的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合法方法，使其能應用于工業化，在精細化工及新藥研發等領域均具有深遠意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成方法簡單、易操作，產率和純度較高的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法。

本發明采用的技術方案是：一種2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，包括如下步驟：以2-甲基-4-吡啶羧酸為原料，以有機溶劑作為反應溶劑，以二氧化硒作為反應試劑，加熱反應，TLC監測反應終點，反應液趁熱抽濾，減壓蒸除有機溶劑，所得粗產品用無水乙醇重結晶，真空干燥，得產物2-甲酰基-4-吡啶羧酸。

優選的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，所述的有機溶劑為二氧六環、醋酸、乙腈、氯苯的一種。更優選的，有機溶劑為二氧六環。相比其他所述的有機溶劑，二氧六環對反應物具有更好的溶解能力，在優選的用量范圍內，即能夠保證反應的順利進行，又可有效節省二氧六環的使用量。

優選的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，有機溶劑的用量為2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-100倍。更優選的，有機溶劑的用量為2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-50倍。

優選的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，按摩爾比，2-甲基-4-吡啶羧酸:二氧化硒＝1:2-5。更優選的，2-甲基-4-吡啶羧酸:二氧化硒＝1:2-3。

優選的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，加熱溫度為80-120℃。更優選的，加熱溫度為100-110℃。

優選的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，加熱反應時間為12-48小時。

本發明制備的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的結構式如(Ⅰ)所示，

本發明的反應過程如下：

本發明的有益效果是：本發明以2-甲基-4-吡啶羧酸為原料，以二氧六環等有機溶劑作為反應溶劑，以二氧化硒作為反應試劑，通過加熱，直接制備得到產物2-甲酰基-4-吡啶羧酸。本發明合成方法簡單、易操作、產率及純度較高，為這一類產品的合成提供了理論及實驗依據。本發明合成的2-甲酰基-4-吡啶羧酸，作為有機合成中間體，可應用于吡啶席夫堿的合成，也可應用于新型抗腫瘤藥物的制備。

具體實施方式

實施例1

將2-甲基-4-吡啶羧酸(5.0g,36.5mmol)，二氧化硒(8.1g,73.0mmol)加入到150ml二氧六環中，加熱至110℃，磁力攪拌下反應24小時，TLC檢測反應完全，將反應液趁熱抽濾，減壓蒸去溶劑，所得粗產品用無水乙醇重結晶，真空干燥得到白色固體2-甲酰基-4-吡啶羧酸，收率為66％，純度為97％。結構式如(Ⅰ)所示，

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz,δ；ppm):10.06(1H,s),9.00(1H,dd,J＝0.9,4.8Hz),8.24(1H,dd,J＝0.9,1.5Hz),8.10(1H,dd,J＝1.8,5.1Hz).ESI-MS:[C₇H₅NO₃+H]:calcd m/z,152.0；found m/z,151.9.[C₇H₅NO₃–H]:calcd m/z,150.0；found m/z,149.8.

實施例2