[發(fā)明專利]一種手性反-2;3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710998640.X | 申請日： | 2017-10-24 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107936025B | 公開（公告）日： | 2019-08-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 許建峰;袁世如;任紅軍 | 申請（專利權(quán)）人： | 浙江理工大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D487/04 | 分類號(hào)： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 杭州之江專利事務(wù)所(普通合伙) 33216 | 代理人： | 張勛斌 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 手性 取代 吡唑 化合物 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種手性反?2,3?二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的制備方法，主要包括如下步驟：將脂肪醛、偶氮甲堿亞胺、手性氮雜環(huán)卡賓催化劑、有機(jī)堿、氧化劑以及添加劑加入到有機(jī)溶劑中，加熱至30～50℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，后處理得到所述的手性反?2,3?二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物。該制備方法可在溫和的條件下進(jìn)行，立體選擇性好，操作方便，后處理簡單，避免了使用可能會(huì)在產(chǎn)物中殘留的重金屬催化劑；反應(yīng)原料廉價(jià)易得，底物官能團(tuán)兼容性好，可以方便地放大至克級(jí)，實(shí)用性較強(qiáng)，更可根據(jù)實(shí)際需要設(shè)計(jì)合成出多樣化的手性反?2,3?二取代的二環(huán)吡唑烷酮類化合物，便于操作的同時(shí)拓寬了此方法的應(yīng)用性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種手性反-2,3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的制備方法。
背景技術(shù)
二環(huán)吡唑烷酮化合物作為一種重要的含有兩個(gè)氮原子的五元雜環(huán)骨架，它和它的一些衍生物普遍存在于各種具有生物或者藥物活性的分子中。例如，化合物1是一類重要的抗阿茲海默癥(老年癡呆癥)的藥物(Isr.Patent,ISXXAQ IL 94658)；化合物2既可以作為殺蟲劑，也可以作為除草劑使用(PCT Int.Appl.WO2005016873)；而化合物3則是一類用途非常廣泛的抗生素(J.Med.Chem.1988,31,1227-1230.)：
現(xiàn)如今文獻(xiàn)報(bào)道中催化不對稱合成手性二環(huán)吡唑烷酮化合物的方法主要有：
1)二價(jià)鎳與手性配體催化的亞甲基馬來酸酯與偶氮甲堿亞胺的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)：該反應(yīng)需要使用容易在產(chǎn)物中殘留的重金屬鎳作為催化劑，底物只局限于帶有兩個(gè)酯基的缺電子烯烴，且偶氮甲堿亞胺只有三種適用(Chem.Eur.J.2013,19,5134-5140.)。
2)二價(jià)銅與手性配體催化的丙炔酸酯與偶氮甲堿亞胺的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)：該反應(yīng)同樣需要使用容易在產(chǎn)物中殘留的重金屬銅作為催化劑，并且反應(yīng)需要在低溫下(-40℃)進(jìn)行(Chem.Commun.2013,49,7776-7778.)。
3)手性磷酸催化的3-亞甲基-2-吲哚酮與偶氮甲堿亞胺的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)：該反應(yīng)的所需要使用的催化劑和底物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需多步合成，不利于大規(guī)模生產(chǎn)(Chem.Commun.2013,49,6713-6715.)。
4)手性金雞納堿衍生物催化的烯酮與偶氮甲堿亞胺的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)：該反應(yīng)使用的底物烯酮穩(wěn)定性差，需在-20℃下進(jìn)行，且產(chǎn)物的非對映選擇性不好(Org.Lett.2016,18,4108-4111.)。
綜上所述，盡管二環(huán)吡唑烷酮及其衍生物是一類非常有價(jià)值的雜環(huán)化合物，但是目前已經(jīng)開發(fā)的方法大都存在或需要使用有毒的重金屬催化劑，或反應(yīng)條件苛刻、底物適用性窄，或立體選擇性(包括區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性)差等局限性。基于此我們發(fā)展了一種可以在較溫和條件下來高立體選擇性合成手性反-2,3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種較溫和的條件下合成手性反-2,3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的方法，該制備方法立體選擇性好，操作簡便，原料廉價(jià)易得，且無需使用可能會(huì)在產(chǎn)物中殘留的重金屬催化劑，后處理方便；此外，該方法還可以很輕易地放大至克級(jí)，為工業(yè)上大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用提供了可能。
一種手性反-2,3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物的制備方法，主要包括如下步驟：將脂肪醛、偶氮甲堿亞胺、手性氮雜環(huán)卡賓催化劑、有機(jī)堿、氧化劑以及添加劑加入到有機(jī)溶劑中，加熱至30～50℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，后處理得到所述的手性反-2,3-二取代的二環(huán)吡唑烷酮化合物；
所述的脂肪醛的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：
所述的偶氮甲堿亞胺的結(jié)構(gòu)如式(III)：
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