[發明專利]穿心蓮內酯類化合物、其制備方法、藥物組合物及應用

有效

• 申請號: 201710997767.X
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107973764B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 裴鋼;高大新;劉鳳濤;李偉;蔣春紅;王章偉
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;C07D405/12;A61K31/365;A61K31/397;A61K31/4025;A61K31/4525;A61K31/41;A61K31/496;A61K31/5377;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P37/02
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本發明公開了一種穿心蓮內酯類化合物、其制備方法、藥物組合物及應用。本發明的穿心蓮內酯類化合物(I)、其異構體、前藥、溶劑化物或藥學上可接受的鹽具有如下結構。本發明的穿心蓮內酯類化合物具有良好的治療炎癥疾病的作用，所述炎癥疾病包括但不限于可能由細菌，病毒等病原體引起的，或由自身免疫造成的多種炎癥性疾病。

技術領域

本發明涉及一種穿心蓮內酯類化合物、其異構體、前藥、溶劑化物或藥學上可接受的鹽、其藥物組合物、制備方法及應用。

背景技術

穿心蓮內酯(andrographolide)是穿心蓮提取物中含量最高的成分之一。其具有多靶點作用機制，因此，具有廣泛的藥理活性，例如解熱、抗炎、鎮痛、抗菌、降血糖等，隨著對穿心蓮內酯藥理作用的不斷深入研究，發現其在免疫調節、抗病毒和抗腫瘤等方面均具有廣泛的應用(戴桂馥等，中成藥，2006,28(7):1032)。穿心蓮內酯具體結構如下：

目前，有文獻及專利報道(Lin?HQ,et?al.Biol.Pharm.Bull.2006,29(2):220，CN101012211B，CN1666985A，US20050215628A1)，穿心蓮內酯及其衍生物可以抑制LPS誘導的TNF-α、IL1β和IL-6的表達，從而抑制機體的炎性反應。TNF-α是一種前體炎癥細胞因子，參與許多炎癥反應過程。通過抑制TNF-α可用于治療多種自身免疫性疾病(類風濕性關節炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等)、神經系統疾病(阿茲海默癥、帕金森病、艾滋病癡呆綜合癥、抑郁癥)、癌癥及呼吸道病毒感染等(Ogata?H,Hibi?T.et?al.Curr?PharmDes.2003,9(14):1107；Sack?M.et?al.Pharmacol?Ther.2002,94(1-2):123-135；BarnesPJ.Et?al.Annu?Rev?Pharmacol?Toxicol.2002,42:81；Goldring?MB.Et?al.Expert?OpinBiol?Ther.2001Sep；1(5):817)。IL1β是由單核巨噬細胞、樹突細胞和纖維母細胞等產生的細胞因子，可刺激T細胞及B細胞的增殖和分化，參與炎癥反應。抑制IL1β可用于治療包括病毒感染在內的各種炎癥反應(Taylor?PC.et?al.Curr?Pharm?Des.2003；9(14):1095；Dellinger?RP?et?al?Clin?Infect?Dis.2003May?15；36(10):1259)。IL-6又稱為B細胞刺激因子，多種細胞能自發或在其它刺激下產生IL-6，其在外周和中樞神經系統發育、分化、再生和變性中起重要作用。

另外，近些年發現穿心蓮內酯及其衍生物在抗病毒感染方面有一定的作用，其在治療和預防艾滋病、肝炎和手足口病病毒感染方面取得了一些進展。例如CN103739575A和CN103739597A公開了穿心蓮內酯衍生物的抗乙肝病毒作用。CN104042621A公開了穿心蓮內酯類藥物-喜炎平具有預防和減緩手足口病病毒感染所造成的嚴重后果，但是喜炎平是穿心蓮內酯的磺化產物，并非單一結構，因此采用單一結構的小分子化合物以進一步明確機理，對其藥效及其毒理學研究具有重要意義。

綜上可知，盡管穿心蓮內酯類化合物已取得一些研發成果，但是對于多種疾病，尤其抗炎和抗病毒領域仍然沒有特別有效的穿心蓮內酯類似物用于臨床。經檢索，未發現有將穿心蓮內酯17位雙鍵重排到二萜環內，并在14位羥基處引入酯鍵或醚鍵形成新的類似物，并用于抗炎和抗病毒領域的報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供了一種新型穿心蓮內酯類化合物、其制備方法、藥物組合物及應用。本發明的穿心蓮內酯類化合物具有良好的抗炎作用，可以有效治療炎癥疾病。本發明所指的炎癥疾病包括但不限于可能由細菌，病毒等病原體引起的，由自身免疫造成的，或放射線損傷引起的多種炎癥性疾病。

本發明提供了一種穿心蓮內酯類化合物(I)、其異構體、前藥、溶劑化物或藥學上可接受的鹽；

其中，