[發明專利]一種含有多結構官能團殼聚糖類衍生物及制備方法

在審

• 申請號: 201710996810.0
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN108034009A
• 公開（公告）日: 2018-05-15
• 發明（設計）人: 張麗麗;高瀚源;喬英杰;沈軍;王桂香;鄧鴻中
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工程大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供的是一種含有多結構官能團殼聚糖類衍生物及制備方法。先采用三苯基氯甲烷對殼聚糖6?位進行保護，再與苯基異氰酸酯或具有側基的苯基異氰酸酯反應，最后對殼聚糖6?位進行脫保護，得到殼聚糖類?2?苯基脲?3?苯基氨基甲酸酯?6?羥基衍生物。本發明采用一步法直接對殼聚糖6?位羥基進行保護，避免了多步驟反應可能帶來的期間損失和副產物；所制備的殼聚糖類衍生物6?位羥基可進一步修飾，用于制備結構更為多樣化的殼聚糖類衍生物。

技術領域

本發明涉及的是一種殼聚糖類衍生物，本發明也涉及的是一種殼聚糖類衍生物的制備方法。具體地說是一種基于區域選擇性化學修飾的同時含有不同種側基的殼聚糖類衍生物及合成方法。

背景技術

區域選擇性化學修飾方法是指在一定反應條件下，由于分子中各個位置反應活性不同，修飾基團會優先與反應活性較高位置處的基團反應，從而實現對該位置的選擇性修飾。直至目前，區域選擇性化學修飾已經被廣泛應用于多糖類如纖維素和直鏈淀粉類衍生物的制備。纖維素與直鏈淀粉的2,3,6-位上分別為反應活性不同的羥基，通過引入保護基團如三苯基甲基優先修飾6-位最活潑羥基，未被保護的羥基可進一步被其他基團修飾。1993年，Kaida和Okamoto等人采用三苯基甲基對纖維素和淀粉的6-位羥基進行修飾保護與脫保護，控制合成了兩大類帶有不同種側基的新型纖維素類和淀粉類衍生物并將其制備成手性固定相。研究發現：纖維素類手性固定相的手性拆分能力主要取決于藥物對映體本身的結構與性質，而纖維素衍生物本身2,3,6-位上的側基對識別能力的影響作用很復雜。除此之外，對于淀粉類手性固定相而言，其手性拆分能力很大程度上取決于淀粉的2,3-位上的側基種類，而6-位的影響較小。這是區域選擇性化學修飾方法首次被應用于纖維素類和淀粉類衍生物的制備，其成功揭示了該類衍生物所制備的手性固定相在HPLC上的手性拆分機理，這對于用于拆分不同藥物對映體而進行手性固定相的有針對性的設計與制備具有重要意義。

殼聚糖作為地球上資源僅次于纖維素的第二大天然生物大分子甲殼素的脫乙酰化產物，其本身無毒無害，且擁有良好的生物相容性、抗菌性、可降解性等性能，因此被廣泛應用于醫藥、食品、環保、農業化學品等多種領域。然而，殼聚糖在水和絕大多數有機溶劑中的溶解性差，使得其在實際應用當中受到一定限制，因此，必須對其進行一定的化學修飾。

殼聚糖除了糖單元2-位上為氨基之外，其他的結構與纖維素的結構類似，因此，區域選擇性化學修飾方法同樣可以應用于殼聚糖的改性及其衍生物的制備。1991年，Nishimura等先采用鄰苯二甲酸酐在N,N-二甲基甲酰胺溶劑體系中對殼聚糖2-位進行修飾，再在以吡啶為溶劑的條件下于殼聚糖6-位引入三苯基甲基作為保護基團，進一步地，采用酸酐與殼聚糖3-位羥基進行反應，合成了2，3，6-位上擁有不同種側基的殼聚糖類衍生物。2015年，柏正武等人報道了殼聚糖-烴基脲的制備方法，首先采用殼聚糖在甲醇中與氯甲酸甲酯反應，于2-位接入甲氧基甲酰基，然后在N,N-二甲基乙酰胺溶劑中與胺反應。所制得的殼聚糖類衍生物取代度高，結構規整。另外，對該類衍生物3-、6-位進一步修飾，就可制備出新型的功能高分子材料。2016年，申請人采用一系列苯基異氰酸酯修飾2-位被鄰苯二甲酰亞胺修飾并保護的殼聚糖，合成了5種糖單元2-位具有鄰苯二甲酰亞胺，而3,6-位同時具有4種不同苯基氨基甲酸酯基團(2-氯、3-氯、4-氯和3,5-二氯取代的苯基氨基甲酸酯)和一種無取代的苯基氨基甲酸酯基團的殼聚糖類衍生物。這些衍生物依靠于取代基的位置和結構不同顯示出獨特的手性識別能力。以上報道的都是首先在氨基上引入取代基進行區域選擇性合成方法，對于在6-位羥基上采用一步法直接引入保護基團進行區域選擇性化學修飾的方法目前尚未見報道，此方法對擴大殼聚糖類衍生物的種類與應用范圍具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可以作為殼聚糖類手性固定相等的制備中間體的含有多結構官能團殼聚糖類衍生物。本發明的目的還在于提供一種能夠能夠使殼聚糖類衍生物的6-位上的羥基保留較高的反應活性的含有多結構官能團殼聚糖類衍生物的制備方法。

本發明的含有多結構官能團殼聚糖類衍生物具有如下結構：