[發(fā)明專利]一種治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑及制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710995277.6
• 申請日: 2017-10-23
• 公開（公告）號: CN107550887B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳小艷
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/32;A61K45/06;A61K31/635;A61P35/02
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 王敏鋒

本發(fā)明公開了一種治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑及制備方法和應(yīng)用，該納米制劑由一定比例的抑制劑與ABT?737的混合物、聚乳酸?聚羥基乙酸、乙腈、聚乙烯醇組成。步驟是：（1）將聚乳酸?聚羥基乙酸聚合物，IRAK1/4抑制劑和ABT?737溶解在乙腈溶液中，得混合溶液；（2）將混合溶液在聚乙烯醇溶液中乳化以形成乳液，使用微型探針超聲波儀在冰浴上乳化，得乳液；（3）將乳液在室溫下攪拌，得抑制劑和復(fù)方納米顆粒；（4）將復(fù)方納米顆粒在超速離心機(jī)超速離心，用蒸餾水洗滌，凍干保存，得抑制劑和納米顆粒。還涉及復(fù)方納米制劑的應(yīng)用。配方合理，使用方便，延長了藥物的代謝時間；增加了藥物在腫瘤細(xì)胞中的吸收，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了藥物的協(xié)同作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于復(fù)方納米制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種用于治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑藥物，同時還涉及一種治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑的制備方法，還涉及一種復(fù)方納米制劑在制備治療或預(yù)防T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病藥物中的用途。

背景技術(shù)

T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)是由變異型T細(xì)胞祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增引起的，被認(rèn)為是高危白血病，占兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病的15％左右，成人高達(dá)25％。隨著當(dāng)代化療，兒童的完全緩解率高達(dá)85％，但在成人中并不理想。成人T-ALL患者復(fù)發(fā)后僅有15％-25％的患者預(yù)后良好，5年生存率低于50％。因此，更有效的治療T-ALL患者的療法是臨床急需要開發(fā)拓展的。

目前，有各種各樣的激酶抑制劑正在被開發(fā)用于靶向細(xì)胞生長和差異的各種信號通路。這類激酶抑制劑能夠阻止惡性細(xì)胞的分化和增殖，像常規(guī)化療藥物那樣消除惡性細(xì)胞。然而，激酶抑制劑與化療藥物的組合具有產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)和改善臨床結(jié)果的潛力。白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體相關(guān)激酶4(IRAK4)可以激活各種轉(zhuǎn)錄因子以促進(jìn)T細(xì)胞的存活或增殖。已經(jīng)顯示IRAK1/4抑制劑顯著損害惡性T細(xì)胞系增殖，但對體外惡性T細(xì)胞的細(xì)胞存活率無顯著影響。當(dāng)IRAK1/4抑制劑與治療化合物結(jié)合時，各種類型的抗白血病藥物的細(xì)胞毒活性被IRAK1/4抑制劑增強(qiáng)。ABT-737是一種破壞微管的藥物，由于ABT-737對B淋巴細(xì)胞瘤-2(BCL-2)和B淋巴細(xì)胞瘤-xL(BCL-xL)有抑制作用，而對MCL1無效。但是IRAK1/4抑制劑可以下調(diào)MCL1水平，這種相互補(bǔ)充的作用，使得這兩種藥物聯(lián)合使用時對惡性T-ALL細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用產(chǎn)生最大的協(xié)同效應(yīng)。盡管通過IRAK1/4抑制劑和ABT-737的組合，對惡性T-ALL細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用有所改善，但是與此同時，對健康細(xì)胞相應(yīng)的毒副作用也隨之增加。然而化療藥物引起的全身性毒副作用是目前化療藥物在白血病臨床治療中的最大挑戰(zhàn)和障礙。研究表明納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的通透性和保留時間，改善藥代動力學(xué)特征，可以進(jìn)一步加強(qiáng)這兩種藥物的協(xié)同效用，從而降低化療藥物的給藥劑量，達(dá)到減少化療毒副作用的目的。

在這些基礎(chǔ)上，本發(fā)明設(shè)計(jì)將激酶抑制劑IRAK1/4與化療藥物ABT-737包封進(jìn)聚合物納米顆粒或者質(zhì)脂體納米顆粒中組成一種新的復(fù)方納米藥物，用于進(jìn)一步加強(qiáng)這兩種藥物的協(xié)同效應(yīng)，改善T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果，并降低毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述存在的問題和目前化療藥物的毒副作用大的問題，本發(fā)明的目的是在于提供了一種治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑，配方合理，使用方便，通過將IRAK1/4抑制劑和ABT-737包裹進(jìn)納米顆粒組合成新的復(fù)方納米制劑，通過納米顆粒增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的吸收與分布，增強(qiáng)這兩種藥物的協(xié)同效應(yīng)。與兩種藥物的溶液組合方式相比，納米顆粒顯著增加了兩種藥物對T細(xì)胞急性淋巴白血病細(xì)胞生長的制劑作用，使得WBC得到明顯改善，存活率也相應(yīng)延長。

本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)方納米制劑的制備方法，方法易行，操作簡便，通過乳化溶劑揮發(fā)將IRAK1/4抑制劑和ABT-737共同包封進(jìn)納米顆粒中。通過本方法可以以較高的包封率將兩種藥物同時包封進(jìn)納米顆粒中，并具有緩控釋的效果，使得兩種藥物能保持同時從納米顆粒中緩慢釋放出來，在體內(nèi)被吸收時發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。