[發明專利]頭孢米諾二鈉鹽及其制備方法

在審

• 申請號: 201710981919.7
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107602587A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 唐洪;江維
• 申請（專利權）人: 重慶天地藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/57
• 代理公司: 北京市金棟律師事務所11425
• 代理人: 李萍

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及頭孢米諾類藥物的成鹽方法，具體涉及頭孢米諾二鈉鹽及其制備方法。

背景技術

頭孢米諾(Cefminox)為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質與第三代頭孢菌素相近。常用的為頭孢米諾一鈉鹽(meicelin)，其為白色或微黃白色結晶性粉末，溶于水。頭孢米諾鈉對鏈球菌(腸球菌除外)、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌等有抗菌作用。頭霉素類有較強的抗β-內酰胺酶性能。頭孢米諾鈉對細菌細胞壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨礙作用；脂蛋白結構為革蘭陰性菌所特有，因此頭孢米諾鈉對革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強。

頭孢米諾一鈉鹽的溶解性不好，其5％水溶液的pH值為4.5～6.0，遠低于人體正常的血液pH值，直接注射時由于對人體正常pH值的影響而導致其適應性不好，造成患者產生劇烈痛感。因此需要開發一種新的頭孢米諾類藥物來改變其溶解性和pH值，提高藥物使用的方便性和安全性。

發明內容

本發明目的是提供一種新的頭孢米諾類產品，來解決頭孢米諾鈉在注射過程中的溶解問題和pH值過低問題。

本發明的另一個目的是提供上述頭孢米諾類產品的合成方法。

具體而言，本發明提供頭孢米諾二鈉鹽，其分子式如下：

所述頭孢米諾二鈉鹽的制備方法，包括如下步驟：

(1-1)提供頭孢米諾水溶液

提供頭孢米諾酸的水相溶液，作為頭孢米諾水溶液；和/或，將頭孢米諾一鈉鹽溶解于水中，得到頭孢米諾水溶液；所述頭孢米諾酸或頭孢米諾一鈉鹽的分子式為：

其中，R為H或Na；

(2)向步驟(1)得到的頭孢米諾水溶液加入pH調節劑，調節體系的pH值為8～10，得到堿性水溶液；

(3)將步驟(2)的堿性水溶液結晶，過濾得到頭孢米諾二鈉鹽。

步驟(1-1)中，優選采用純化水。具體可在40℃下將頭孢米諾一鈉鹽溶解于水中。所述頭孢米諾水溶液的濃度控制在0.20-0.30g/mL，優選0.25g/mL。

步驟(2)中，所述pH調節劑的種類沒有特別限定，只要是任何在制藥過程中允許引入的堿性物質均可使用，優選使用碳酸鈉作為pH調節劑。

步驟(3)中，所述堿性水溶液結晶采用加入沉淀劑的方法實現，所述沉淀劑為丙酮，結晶溫度控制在20-30℃，優選25℃，沉淀劑的用量為堿性水溶液體積的2.5-5倍，優選3倍。進一步優選在沉淀劑滴加完畢后在25℃下攪拌養晶10-30min、再在0℃下攪拌養晶10-30min。所述攪拌速率優選200-400r/min。

進一步地，所述方法還包括：

(1-2)在步驟(2)前對步驟(1)得到的水溶液脫色。

進一步地，所述方法還包括：(1-2)在步驟(2)前對步驟(1)得到的水溶液脫色，具體為將脫色劑加入步驟(1)的水溶液中，攪拌脫色后抽濾，并用純化水洗滌濾餅。優選采用活性炭作為脫色劑，活性炭的用量為頭孢米諾或頭孢米諾一鈉鹽質量的5-20％、優選10％；脫色時間為20-60min、優選30min。

進一步地，所述方法還包括：(4)將步驟(3)得到的頭孢米諾二鈉鹽洗滌、烘干。所述洗滌采用0℃的水:丙酮＝1:3的混合液為洗滌劑；所述烘干為20-60℃、優選40℃真空干燥。

本發明進一步涉及由前述制備方法制備得到的頭孢米諾二鈉鹽，此產品具提高的頭孢米諾二鈉鹽含量(藥物純度提高)，在醫療應用中能夠最大限度地抑制藥物不良反應、避免患者產生疼痛等副作用。

本發明的有益效果是，提供了一種新的頭孢米諾二鈉鹽化合物，其具有更好的水溶性、更接近人體正常pH值的，能夠解決頭孢米諾酸或其一鈉鹽直接使用時適應性差導致的患者產生強烈痛感的問題。本發明進一步提供了所述頭孢米諾二鈉鹽的制備方法，該方法操作簡單，收率高，能夠提高頭孢米諾藥物的使用便捷性和安全性。

具體實施方式

下面將結合本發明的實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

本實施例所示的頭孢米諾二鈉鹽的制備方法如下：

(1-1)在40℃下，將22g頭孢米諾一鈉鹽溶解于80mL純化水中，得到頭孢米諾水溶液；

(2)在25℃下，向步驟(1)得到的水溶液加入碳酸鈉，調節體系的pH值為8.5，得到堿性水溶液；