[發(fā)明專利]PD-1/PD-L1小分子抑制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710980409.8
• 申請日: 2017-10-19
• 公開（公告）號: CN109678796B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王喆;范國欽;曾志宏;王曉光;江榮珍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海長森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D215/12
• 分類號: C07D215/12;C07D215/60;C07D241/42;C07D495/04;C07D491/048;C07D333/54;C07D307/79;C07D405/04;C07D311/04;C07D319/20;C07D311/76;A61K31/47;A61K31/498
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;陸鳳

本發(fā)明公開了一種PD?1/PD?L1小分子抑制劑及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)如式L所示的化合物，其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，具體定義詳見說明書。還公開了該類化合物在抑制PD?1/PD?L1方面具有優(yōu)異效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體的說是本發(fā)明涉及PD-1/PD-L1的抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

程序性細胞死亡(programmed death-1PD-1)是一種50-55KD的I型跨膜糖蛋白屬于免疫球蛋白超家族成員，其顯著的特點就是胞漿區(qū)分別含有N-端和C-端兩個酪氨酸殘基。前者參與構(gòu)成一個免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)，后者則參與構(gòu)成一個免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)。PD-1與配體結(jié)合后，ITSM區(qū)的酪氨酸發(fā)生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子則被招募，使下游的效應分子去磷酸化轉(zhuǎn)導負性信號從而發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用抑制T細胞的增殖和細胞因子的產(chǎn)生。

PD-1以單體形式存在于細胞表面，最早表達于胸腺中的雙陰性細胞，也可表達于活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞以及活化的單核細胞。PD-1通常與其配體共同組成信號通路，其配體有PD-L1和PD-L2，這兩種配體有40％的氨基酸序列相同。細胞外區(qū)有IgC和IgV型結(jié)構(gòu)域，它們結(jié)構(gòu)相似，但是分布不同。PD-L1分布廣泛表達于鼠源T細胞，B細胞，樹突狀細胞，巨噬細胞和干細胞培養(yǎng)的骨髓細胞。雖然人和鼠PD-1的核苷酸序列具有70％的同源性，都編碼一個288個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，并且氨基酸水平上有60％的同源性，但人源PD-L1的表達較鼠源的低。PD-L2分布相對比較局限主要表達在活化的單核巨噬細胞和樹突狀細胞。PD-1與其配體(主要是PD-L1)具有負性免疫調(diào)節(jié)作用。

在正常情況下，PD-1/PD-L1信號通路可以誘導和維持外周組織的免疫耐受，對防止組織的過度炎癥反應以及自身免疫性疾病的發(fā)生具有積極作用。而在不正常的情況下，此信號通路在抗病毒或者抗腫瘤時也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。例如，PD-L1在腫瘤細胞以及免疫細胞中表達，PD-1與其結(jié)合減少了T細胞在癌癥患者體內(nèi)生成，抑制抗腫瘤免疫應答并導致T細胞耗盡。在病毒性疾病中，病毒使用類似的機制破壞有效的免疫識別。當前PD-1/PD-L1系列的藥物主要是單克隆抗體，并且已經(jīng)顯示令人印象深刻的臨床，適應癥包括黑色素瘤和肺癌。

目前，兩種PD-1抑制劑的單克隆抗體通過FDA批準上市，包括merck的pembrolizumab以及BMS的nivolumab。另外2016年，羅氏的PD-L1抑制劑Atezolizumab也通過FDA批準上市用于作為二線藥物治療晚期膀胱癌。然而，單克隆抗體同樣表現(xiàn)出明顯的缺點，例如非常有限的組織和腫瘤穿透，半衰期長，缺乏口服生物利用度以及困難和昂貴的生產(chǎn)。此外，當前靶向PD-1/PD-L1單克隆抗體僅在一小部分病例和腫瘤類型中有響應。因此，尋找非單克隆抗體，包括小分子，肽，環(huán)肽和大環(huán)化合物是很有必要的。截至目前，PD-1/PD-L1小分子抑制劑的報道僅有Bristol-Meyers Squibb的專利WO2015160641，發(fā)展新型的PD-1/PD-L1的小分子抑制劑是很有前景的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新型的抑制PD-1/PD-L1的小分子以及其制備方法和用途。本文所述的化合物是能夠抑制PD-1/PD-L1生物活性，具有治療以及研究用途。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式L所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

其中，環(huán)A由環(huán)B和環(huán)C并環(huán)形成，如式L-1和式L-2所示：

其中，