[發明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的純化方法

有效

• 申請號: 201710979071.4
• 申請日: 2017-10-19
• 公開（公告）號: CN107586288B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 公緒棟;陳健;周軍全;應述歡
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種富馬酸沃諾拉贊的純化方法。本發明提供了一種富馬酸沃諾拉贊I的純化方法，其包括以下步驟：將富馬酸沃諾拉贊I粗品與有機溶劑A形成的溶液，再與有機溶劑B混合，析晶，得到富馬酸沃諾拉贊I即可；所述的有機溶劑A為乙二醇二C₁?C₄烷基醚；所述的有機溶劑B為C₁?C₄烷基醇溶劑和/或C₁?C₄烷基酯溶劑；所述的伊匹哌唑I粗品的純度為90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的富馬酸沃諾拉贊I的純度高于所述的富馬酸沃諾拉贊I粗品的純度。本發明的純化方法操作簡單安全、后處理簡單、制得的產品純度高、能夠達到原料藥標準、生產成本低而且適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種富馬酸沃諾拉贊的純化方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊I(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制藥與大冢制藥合作推出的一種新型口服的抗胃酸藥物，2014年12月26日在日本獲批上市。

富馬酸沃諾拉贊屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑的新一類抑制劑，具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制鉀離子ATP酶(質子泵)的結合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。作為鉀離子競爭性酸阻滯劑，沃諾拉贊在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步發揮作用，抑制并提前終止胃酸的分泌。相比目前當道的質子泵抑制劑，在臨床試驗中表現出較好的療效：治療胃潰瘍十二指腸潰瘍、反流性食管炎、根除幽門螺桿等療效均優于蘭索拉唑，同時具有相似的安全性。

富馬酸沃諾拉贊在酸中穩定，而速效配方現成，無需優化配方設計(如腸溶包衣，藥效起效劑量在不同患者中的差異并于不顯著。基于這些優點，沃諾拉贊有望成為一種新的治療藥物，解決當前酸相關疾病治療中存在的問題。

富馬酸沃諾拉贊I制備方法一般由以下方式得到：沃諾拉贊中間體II和吡啶磺酰氯加成得到沃諾拉贊中間體III，再與甲胺進行還原胺化并成鹽得到富馬酸沃諾拉贊I。現有技術條件下的已經公開報道的合成方法有專利文獻CN101300229B、CN104211618A和CN102421753B等報道。

得到富馬酸沃諾拉贊I后，專利文獻CN101300229B和CN102421753B報導用乙醇和水或用甲醇和水純化也只能得到99％純度的伊匹哌唑I，最大雜質為0.20％，達不到原料藥的要求(>99.5％，以及最大雜質小于等于0.10％)；故迫切需要更改現有純化的技術條件，需要尋找一個操作簡單，方便的方法來進行富馬酸沃諾拉贊I的純化和制備，使得得到的產品達到原料要標準并且適應工業化生產的需要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中富馬酸沃諾拉贊I的純化方法繁瑣，制得的產品純度不高、達不到原料藥要求，生產成本高，不適合工業化生產等缺陷而提供了一種富馬酸沃諾拉贊I的純化方法。本發明的純化方法操作簡單安全、后處理簡單、制得的產品純度高、能夠達到原料藥標準、生產成本低而且適合于工業化生產。

本發明提供了一種富馬酸沃諾拉贊I的純化方法，其包括以下步驟：將富馬酸沃諾拉贊I粗品與有機溶劑A形成的溶液，再與有機溶劑B混合，析晶，得到富馬酸沃諾拉贊I即可；所述的有機溶劑A為乙二醇二C₁-C₄烷基醚；所述的有機溶劑B為C₁-C₄烷基醇溶劑和/或C₁-C₄烷基酯溶劑；所述的伊匹哌唑I粗品的純度為90％～100％(包括90％但是不包括100％)；所述的富馬酸沃諾拉贊I的純度高于所述的富馬酸沃諾拉贊I粗品的純度；