[發明專利]一類2-氮雜二環[4.2.0]辛烷化合物及其合成及應用

有效

• 申請號: 201710976233.9
• 申請日: 2017-10-19
• 公開（公告）號: CN107954933B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 陸展;王成鳳;夏宏光;曾欣程
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04;C07D401/04;C07D221/20;C07D221/18;C07D471/04;C07D409/04;C07D491/113;A61P35/00
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 王曉普

本發明公開了一類2?氮雜二環[4.2.0]辛烷化合物，如式III或式IV所示，并公開了其制備方法，式III還可以合成式V、VI、VII所示化合物。式III、IV、V、VI、VII所示化合物具備抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。本發明方法提供了一種有效的由常見光敏劑催化劑，可見光作為光源，由廉價易得的1，4?二氫吡啶和烯烴作為底物高效率高區域、立體選擇性的合成2?氮雜二環[4.2.0]辛烷類化合物的方法。本方法采用可見光促進不同分子間[2+2]環加成反應以構建多取代的2?氮雜二環[4.2.0]辛烷類化合物；底物范圍廣，包括多種不同類型的烯烴及多樣的1，4?二氫吡啶，反應條件溫和，操作簡便，原子經濟性高；反應的產率也較好，一般為56％～99％，立體選擇性好。

技術領域

本方法涉及2-氮雜二環[4.2.0]辛烷類化合物的合成及應用，尤其是一類具有潛在生物活性及藥用價值的2-氮雜二環[4.2.0]辛烷類化合物的合成方法。

背景技術

四元環骨架常見于眾多在生物、醫藥及工業領域有廣泛應用的天然產物中。[2+2]環加成反應是制備四元環化合物的重要途徑。在[2+2]環加成反應反應中，光催化是非常重要的一個手段，但不同波長區域的光在日光中含量不同，且有紫外區域的光具有較高能量，在具體試驗中需要特殊反應設備及容易產生副反應，因此，利用日光中含量豐富的可見光進行[2+2]環加成反應具有重要意義，尤其在生物和醫藥領域有廣闊的應用前景[a)Winkler，J.D.；Bowen，C.M.；Liotta，F.Chem.Rev.1995，95，2003；b)P.Margaretha，Helv.Chim.Acta2014，97，1027；c)Poplata，S.；A.；Zou，Y.；Bach T.Chem.Rev.2016，116，9748.]。

目前，光催化[2+2]環加成反應多應用于分子內研究，而底物范圍更為廣闊的分子間[2+2]環加成反應報道較少，且這些已有分子間光催化[2+2]環加成反應實例具有如下缺陷：如原料自身易聚合，產物區域、立體選擇性差等。

1971年，Evanega報道了異喹諾酮與大量過量(≥10倍摩爾量)的2，3-二甲基-2-丁烯，異丁烯，1，1-二氯乙烯在高壓汞蒸氣紫外燈照射6-9天產生異喹諾酮自身“頭對頭”二聚產物及相應[2+2]分子間1∶1環加成產物。該反應中當2，3-二甲基-2-丁烯或異丁烯參與反應時均有副產物異喹諾酮自身“頭對頭”二聚產物產生，產率(9-30％)。而當1，1-二氯乙烯參與反應時，有兩種加成方式即“頭對頭”、“頭對尾”產物產生，產率81％、19％。僅當異丁烯參與反應時，只有頭對頭方式加成產物生成，產率70％[Evanega，G.R.；Fabiny，D.L.Tetrahedron Lett.1971，12，1749]。1981年，Kankeo小組報道了類似反應：4-乙酰氧基或3-甲氧基-2甲基易奎寧-1(2H)-酮與極大過量烯烴發生“頭對頭”方式[2+2]環加成反應，產率54-96％，dr1∶1-1∶3。1985年，Kankeo小組報道了在350nm波長光照射30分鐘，2-(ω-烷烯基)異奎寧酮發生分子內[2+2]環加成反應生成相應四元環產物，產率70-74％。此類產物長時間光照或在300nm波長光照下發生烯烴復分解反應生成副產物鄰位烯丙基取代苯甲酰胺產物[Naito，T.；Kaneko，CTetrahedron Lett.1981，22，2671]。近年來，Bach小組發表了一系列異奎寧酮發生分子內[2+2]不對稱環加成反應合成生物堿的工作[a)Bach，T.；Hehn，J.P.Angew.Chem.，Iht.Ed.2011，50，1000；b)Brimioulle，R.；Bach，T.Science2013，342，840；.c)Coote，S.C.；Bach，T.J.Am.Chem.Soc.2013，135，14948；d)Coote，S.C.；A.；Bach，T.Chem.-Eur.J.2015，21，6906；e)K.-H.；A.；Bach，T.Synthesis2015，47，2869]。