[發明專利]一種制備3-烷基吲哚衍生物的方法

在審

• 申請號: 201710974008.1
• 申請日: 2017-10-19
• 公開（公告）號: CN109678780A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 何志勇;黃偉;任磊;孔偉偉;陶建青;平俊彥
• 申請（專利權）人: 中國石油化工股份有限公司;南化集團研究院
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 湯志武

本發明涉及一種由吲哚?3?取代醛（或酮）衍生物為原料在堿性條件下溶劑中一步還原合成3?烷基吲哚衍生物的新方法。以吲哚?3?取代醛（或酮）衍生物為原料，添加溶劑、堿和水合肼，常壓下回流反應，蒸餾脫除水和副產物，保溫反應，減壓蒸餾除去溶劑得到產品。該制備方法不僅原料簡單易得，產品收率高，質量好，而且還具有操作簡單，安全可靠，成本低廉和環境友好等的特點，具有極大的工業化前景。

技術領域

本發明涉及一種一步還原制備3-烷基吲哚衍生物的方法，具體地說是由3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物在堿性條件下與肼一步反應得到3-烷基吲哚衍生物。

背景技術

3-烷基吲哚衍生物是重要的醫藥、農藥試劑，因其獨有的化學結構，使得其衍生出的醫藥和農藥具有獨特的生理活性。如其中的3-甲基吲哚可用于制備抗局部缺血藥物，前列腺疾病治療藥和記憶增強劑鎮痛藥等，也是制備3-吲哚色胺酸，5-羥基色胺，褪黑激素等。它也是香料的原料，常用于茉莉、檸檬、紫丁香、蘭花和荷花等人造花精油的調配，可以代替吲哚作為定香劑使用。

3-甲基吲哚衍生物通過吲哚衍生物和鹵代烴在吲哚衍生物的3位發生烷基取代反應生成3-甲基吲哚衍生物。以3-甲基吲哚為例，目前3-甲基吲哚合成方法較多，大部分操作繁雜，廢棄物較多，產品難以分離，對環境不友好。Gopal和Siwach等人用摩爾比為1:6的吲哚與甲醇為原料氣相催化反應，得到收率為33%～55%的3-甲基吲哚（Appl Catal A:General 2002 Vol.224 No.121-128）；Fujita 等人以镥銥絡合物為催化劑，在111℃回流反應20 h，氧化環化氨基醇得到3-甲基吲哚的收率為73%（Organic Letters 2002 Nol.16No.2691-2694）；Fischer以丙醛與苯肼加熱脫去水分子形成丙醛苯腙，然后與硫酸加熱，脫去氨分子環化得到3-甲基吲哚，收率85%，但產物分離困難（Org. Prep. Proc. Int. 1993Vol.25 No.607-610）；Yokoyama等人使用鈀催化2-碘苯胺和烯丙醇反應，3-甲基吲哚收率63%，要過柱分離產物（Adv. Synth. Catal. 2007 Vol.349 No.662-668）；Simoneau等人以苯肼和硝基丙烷反應，3-甲基吲哚收率50%（Tetrahedron Letters 2007 Vol.48 No.1809-1811）；Liu 等人報道了使用KOH在THF和H₂O溶劑中，用溴化十六烷三甲基銨（CTAB）催化N-甲苯基硫磺吲哚脫去N-甲苯磺酰基合成3-甲基吲哚（Org Process Res Dev. 2008 Vol.12No.778-780）。

加拿大化學雜志（Can. J. Chem. 1953 Vol.31,775）介紹了以吲哚-3-甲醛為原料，昂貴的等摩爾量硼氫化鋁鋰為還原催化劑，反應制備3-甲基吲哚，該工藝產品制備成本高，同時產生大量的副產物。

進一步的報道使用特丁基鋰為還原劑來制備3-甲基吲哚（J. Org. Chem. 1994Vol.59,10），然而，這種方法也是非常不經濟的，要使用叔丁基鋰，同時反應溫度苛刻，需要零下78℃，沒有實際的生產意義。

日本專利昭和63-297363介紹了制備3-甲基吲哚的制備方法，使用鈀或元素周期表中第八副族的雷尼鎳作為加氫還原吲哚-3-甲醛的催化劑，優化條件中為了提高3-甲基吲哚的選擇性，適當添加含硫組分，但是，催化劑由于硫的存在很容易中毒失活，影響產品制備，同時添加含硫組分，環境不太友好。

2003年歐洲專利EP1325911介紹了一種制備3-甲基吲哚衍生物的方法，在高壓釜中加入吲哚3-甲醛衍生物和催化劑CuO/SiO₂（CuO含量25%），在溫度180℃，氫氣壓力2.76MPa條件下反應6小時，3-甲基吲哚的收率94%。