[發明專利]一種神經細胞膜磷脂-銅離子特征結構在診斷或干預神經退行性疾病中的應用

在審

• 申請號: 201710970189.0
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN109663127A
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 程濱
• 申請（專利權）人: 上海太道檢測科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K33/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00;A61N7/00;G01N33/58;G01N33/60;G01N33/68
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明涉及醫藥技術領域，具體是一種神經細胞膜磷脂?銅離子特征結構在診斷或干預神經退行性疾病中的應用，由于該神經細胞膜磷脂?銅離子結構特異性存在于神經細胞膜，并與神經退行性疾病的發生發展過程相關，因此可以作為開發診斷和干預神經退行性疾病產品的很好的靶點。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種診斷和干預神經退行性疾病的靶點，其在診斷或干預神經退行性疾病中的應用，和根據該靶點設計的藥物和非藥物類產品。

背景技術

神經退行性疾病是一類慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱，包括：阿茲海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、共濟失調毛細血管擴張癥、牛海綿狀腦病、克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發性硬化癥、帕金森氏病、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮癥、2型糖尿病等，阿爾茨海默病、帕金森病、2型糖尿病是患病率最高的疾病。由于神經元細胞一般不會再生，過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經退行性疾病會隨著時間的推移而惡化，最終導致功能障礙，為患者家庭和社會帶來極大痛苦和負擔。

許多公開文獻檢索研究表明，銅離子與神經退行性疾病密切相關(Kim, B.E.,Nevitt,T.&Thiele,D.J.Mechanisms for copper acquisition,distribution andregulation.Nat.Chem.Biol.4,176-185(2008).Faller,P.,Hureau,C.&La Penna,G.Metal ions and intrinsically disordered proteins and peptides:From Cu/ZnAmyloid-βto general principles.Acc.Chem.Res.47,2252-2259(2014).Kim,D., Bang,J.K.&Kim,S.H.Multi-frequency,multi-technique pulsed EPR investigation of thecopper binding site of murine amyloidβpeptide.Angew.Chem.Int.Ed.54, 1561–1564(2015).Branch,T.,Girvan,P.,Barahona,M.&Ying L.Introduction of a fluorescentprobe to amyloid-βto reveal kinetic insights into its interactions withCopper(II).Angew.Chem.Int.Ed.54,1227–1230(2015).Watts,J.C.,Condello,C.,J.,Oehler,A.,Lee,J.,DeArmond,S.J.,Lannfelt,L.,Ingelsson,M.,Giles,K. &Prusiner,S.B.Serial propagation of distinct strains of Aβprions fromAlzheimer’s disease patients.Proc.Natl Acad.Sci.USA 111,10323–10328(2014).Lu,T.,Aron,L.,Zullo,J.,Pan,Y.,Kim,H.,Chen,Y.,Yang,T.-H.,Kim,Y.-M., Drake,D.,Liu,X.S.,Bennett,D.A.,Colaiácovo M.P.&Yankner,B.A.REST and stress resistancein ageing and Alzheimer’s disease.Nature 507,448–454(2014). Shi,Y.,Rhodes,N.R.,Abdolvahabi,A.,Kohn,T.,Cook,N.P.,Marti,A.A.&Shaw, B.F.Deamidation ofasparagine to aspartate destabilizes Cu,Zn superoxide dismutase,acceleratesfibrillization,and mirrors ALS-linked mutations.J.Am. Chem.Soc.135,15897–15908(2013).Smith,D.P.,Ciccotosto,G.D.,Tew,D.J., Fodero-Tavoletti,M.T.,Johanssen,T.,Masters,C.L.,Barnham,K.J.&Cappai,R. Concentration dependent Cu2+induced aggregation and dityrosine formation of the Alzheimer’s diseaseamyloid-beta peptide.Biochemistry 46,2881-2891(2007). Zargar,A.H.,Bashir,M.I.,Khan,A.R.,Masoodi,S.R.,Laway,B.A.,Wani,A.I.& Dar,F.A.Copper,zinc andmagnesium levels in fibrocalculous pancreatic diabetes.Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 108,397-400(2000))。臨床研究結果顯示，阿爾茨海默病(AD)患者淀粉樣斑塊達到400μM，2型糖尿病(T2D)患者血漿銅濃度達到18μM，明顯高于在健康人群血漿銅濃度14μM(Smith,D.P.,Ciccotosto, G.D.,Tew,D.J.,Fodero-Tavoletti,M.T.,Johanssen,T.,Masters,C.L.,Barnham,K.J. &Cappai,R.Concentration dependentCu²⁺induced aggregation and dityrosine formation of the Alzheimer’s diseaseamyloid-beta peptide.Biochemistry 46, 2881-2891(2007).Zargar,A.H.,Bashir,M.I.,Khan,A.R.,Masoodi,S.R.,Laway, B.A.,Wani,A.I.&Dar,F.A.Copper,zinc andmagnesium levels in fibrocalculous pancreatic diabetes.Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 108,397-400(2000))。基于以上現象，國際上對神經退行性疾病的機理研究，過去局限于兩種假說，一是淀粉樣蛋白級聯假說(Hardy,J.&Selkoe,D.J.The amyloidhypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road totherapeutics.Science 297, 353-356(2002).Kayed,R.,Head,E.,Thompson,J.L.,McIntire,T.M.,Milton,S.C., Cotman,C.W.&Glabe,C.G.Common structure of solubleamyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis.Science 300,486-489(2003))，該假說認為銅離子可以使淀粉樣蛋白聚集效應增強；二是氧自由基損傷效應假說 (Barnham,K.J.,Masters,C.L.&Bush,A.I.Neurodegenerative diseases andoxidative stress.Nat.Rev.Drug Discov.3,205-214(2004).Himes,R.A.,Park,G.P.,Siluvai,G.S.,Blackburn,N.J.&Karlin,K.D.Structural studies of copper(I)complexes of Amyloid-βpeptide fragments:formation of two-coordinate bis(histidine)complexes.Angew.Chem.Int.Ed.47,9084-9087(2008). Cassagnes,L.E.,Herv,V.,Nepveu,F.,Hureau,C.,Faller,P.&Collin,F.The catalytically activecopper-amyloid-beta state:coordination site responsible for reactive oxygenspecies production.Angew.Chem.Int.Ed.52,11110-11113 (2013))，該假說認為銅離子可以使氧自由基的產生增多。但上述兩種假說均未從銅離子與神經細胞膜磷脂分子相互作用、影響神經細胞膜流動性從而導致神經退行性疾病發生發展這個關系進行解釋。現有研究表明，保持適當的細胞膜流動性對于神經細胞的功能和完整性至關重要，特別是蛋白質和其他分子在細胞膜中擴散、遷移及其生物功能(Sinensky,M.Homeoviscous adaptation–homeostatic process that regulates viscosity of membrane lipids inEscherichia coli.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.71,522–525(1974))。