[發(fā)明專(zhuān)利]伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710967599.X
• 申請(qǐng)日: 2017-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109668975A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮強(qiáng);管凱林;趙慧英;姚西亮
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明名稱(chēng)為伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用高效液相色譜儀?電霧式檢測(cè)器(CAD檢測(cè)器)，嵌入強(qiáng)陰離子交換基團(tuán)的十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以乙腈?水?三氟醋酸為流動(dòng)相梯度洗脫，并對(duì)注射液進(jìn)行Ag/H型前處理小柱處理，能夠有效分離、測(cè)定伊班膦酸鈉注射液中的有關(guān)物質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，可作為伊班膦酸鈉注射液質(zhì)量控制的重要組成部分。

背景技術(shù)

伊班膦酸鈉注射液是第三代雙磷酸類(lèi)藥物，由瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā)，于1996年在德國(guó)首次上市，商品名為Bondronat，主要用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移，并可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。與其他雙磷酸鹽類(lèi)藥物相比，伊班膦酸鈉具有高效、低毒，使用方便，適應(yīng)癥廣等優(yōu)點(diǎn)，尤其是其腎毒性在磷酸鹽類(lèi)藥物里最小，對(duì)腎臟安全性最高，在臨床應(yīng)用上具有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。

雜質(zhì)水平是藥品安全性和有效性的重要因素之一，因此如何準(zhǔn)確測(cè)定伊班膦酸鈉注射液相關(guān)雜質(zhì)的含量則成為一個(gè)丞待解決的問(wèn)題。

目前伊班膦酸鈉注射液未收入藥典，現(xiàn)有進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，主要控制的雜質(zhì)為磷酸鹽與亞磷酸鹽，未對(duì)其他有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行深入研究。現(xiàn)有技術(shù)中也僅有薄層色譜法及離子色譜法檢測(cè)磷酸鹽與亞磷酸鹽的文獻(xiàn)報(bào)道。采用薄層色譜法存在靈敏度不高、無(wú)法準(zhǔn)確定量測(cè)定的缺點(diǎn)；離子色譜法雖然靈敏度較高，但主要用于檢測(cè)離子型化合物，對(duì)有機(jī)化合物雜質(zhì)的分離能力略有欠缺。

目前僅有一篇專(zhuān)利文獻(xiàn)CN103134886A，采用高效液相色譜紫外檢測(cè)法檢測(cè)伊班磷酸鈉原料藥中的有關(guān)物質(zhì)，但該申請(qǐng)中的檢測(cè)方法針對(duì)的是中間體雜質(zhì)I(3-N-甲基-N正戊基胺丙酸)和成品的降解產(chǎn)物雜質(zhì)II(1-羥基-3-(N-戊胺基)-亞丙基二膦酸)，其無(wú)法對(duì)伊班膦酸鈉原料藥的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中主要控制的亞磷酸和磷酸雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。

為了有效分析藥品質(zhì)量，保證用藥安全，需要開(kāi)發(fā)出一種便捷、有效的伊班膦酸鈉注射液的雜質(zhì)檢測(cè)方法，能同時(shí)檢測(cè)磷酸、亞磷酸及其他有機(jī)雜質(zhì)，并能排除輔料中氯離子的干擾。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、注射液的處方工藝、結(jié)合降解試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)伊班膦酸鈉注射液中的雜質(zhì)進(jìn)行了全面的分析。采用通用型電霧式檢測(cè)器(CAD檢測(cè)器)，嵌入強(qiáng)陰離子交換基團(tuán)的十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以乙腈-水-三氟醋酸為流動(dòng)相梯度洗脫，優(yōu)化了注射液的前處理方法，建立了適用于伊班膦酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)方法。不僅能有效實(shí)現(xiàn)分離雜質(zhì)磷酸、亞磷酸，還能對(duì)雜質(zhì)A及其他工藝雜質(zhì)進(jìn)行控制，該方法能排除輔料氯離子的干擾，專(zhuān)屬性強(qiáng)，方便快速、準(zhǔn)確度高，實(shí)現(xiàn)了伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制，保證伊班膦酸鈉注射液的安全性和可靠性，具有現(xiàn)實(shí)意義。

本發(fā)明的目的在于提供一種伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法。

本發(fā)明提供一種伊班膦酸鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，包括以下步驟：

1)稱(chēng)取雜質(zhì)A、苯丙氨酸、磷酸二氫鈉和亞磷酸各適量，制備對(duì)照品溶液；

2)取待檢的伊班膦酸鈉注射液樣品，作為供試品溶液M；

3)取待檢的伊班膦酸鈉注射液樣品，經(jīng)Ag、H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂復(fù)合前處理小柱過(guò)濾，取續(xù)濾液，作為供試品溶液N；或者

取待檢的伊班膦酸鈉注射液樣品，先經(jīng)Ag型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂前處理小柱過(guò)濾，再經(jīng)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂前處理小柱過(guò)濾，取續(xù)濾液，作為供試品溶液N；

4)采用高效液相色譜法分別對(duì)所述對(duì)照品溶液、供試品溶液M、N進(jìn)行檢測(cè)，其中所述高效液相色譜法的檢測(cè)條件為：

儀器：高效液相色譜儀-電霧式檢測(cè)器

色譜柱的固定相為嵌入強(qiáng)陰離子交換基團(tuán)的十八烷基硅烷鍵合硅膠；