[發(fā)明專利]一種喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710963310.7
• 申請日: 2016-05-09
• 公開（公告）號: CN107602614B
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬獻(xiàn)力;張業(yè);余硯成;鄺文彬
• 申請（專利權(quán)）人: 桂林醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07F9/60;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一種喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和應(yīng)用。該衍生物是取3?甲醛基?[1,3]二氧戊環(huán)并[6,7?g]?2(1H)?喹啉酮和(4?氨基?芐基)?磷酸二乙酯溶于乙腈置于厚壁耐壓瓶中，在溫度為120℃下、攪拌反應(yīng)而得。該衍生物對人肝癌細(xì)胞HepG2的抑制活性較常用抗腫瘤藥物5?FU更高，且對人肝正常細(xì)胞HL?7702毒性更低。本發(fā)明所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：

本申請是“2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用”的分案申請，原申請的申請日為：2016年5月9日，申請?zhí)枮椋?01610299957.X，發(fā)明名稱為：2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

防治癌癥是人們高度關(guān)注的健康問題，新型抗癌藥物的研發(fā)是當(dāng)前藥物研究的熱點。

氨基磷酸酯是天然氨基酸的結(jié)構(gòu)類似物，它們參與有機(jī)體的物質(zhì)代謝、能量轉(zhuǎn)化、遺傳表達(dá)等幾乎所有的生化過程，因此磷酸(酯)基對藥物的改造與修飾成為現(xiàn)代藥學(xué)研究的熱點領(lǐng)域之一(Mucha A.；Kafarski P.；Berlicki Y.；J.Med.Chem.,2011,54,5955；Hecker Scott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328；Schultz C.；Bioorg.Med.Chem.,2003,11,885.)，加之堿性磷酸酶在部分癌細(xì)胞表面呈高表達(dá)狀態(tài)，因此，氨基磷酸酯基團(tuán)的引入和建構(gòu)被廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤藥物等的設(shè)計研究中(HeckerScott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328)。

但現(xiàn)有技術(shù)中并未見有在3位上引入功能性基團(tuán)磷酸酯制備2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物的公開報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物，以及它們的制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明涉及下式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

R₁為氫(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是與R₂形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₂為氫(H)或者是與R₁形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₃為烷基或芳香基。

上述通式(I)中，R₃進(jìn)一步優(yōu)選為丁基(CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具體可以是對甲苯基、間甲苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對氟苯或?qū)θ谆交取?/p>

上述式(I)所示化合物的制備方法主要包括以下步驟：取式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物溶于有機(jī)溶劑中，于加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品；

其中，

R₁為氫(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是與R₂形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；