[發明專利]一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成工藝

在審

• 申請號: 201710961057.1
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN107501233A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 嚴賓;馮成亮
• 申請（專利權）人: 江蘇工程職業技術學院
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，特別涉及一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成工藝。

背景技術

噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，化學名為5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法國Sanofi-Aventis公司研發的非甾體消炎鎮痛藥，現已在多國上市。本品較雙氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成，鎮痛消炎作用優于布洛芬，不良反應少。臨床主治急性風濕性關節炎、關節僵硬、運動器官炎癥或非炎癥性疼痛、術后疼痛以及扭傷和其它軟組織病變等。

目前噻洛芬酸的合成路線，歸納起來主要有四條：

(1)公開號為CN101177423 A的中國專利文獻公開了一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，以噻吩為原料，先與苯甲酰氯進行酰化反應生成苯甲酰酮，再在三價錳的催化下，甲基丙二酸二乙酯發生單電子氧化反應，生成相應的自由基，然后自由基與噻吩環發生自由基取代反應將多羰基官能團引入環上，生成相應的取代物，得到的取代產物水解、脫羧得到目標產物噻洛芬酸。但該路線使用三價錳作為催化劑在空氣中擱置時間長容易變質，催化效果不佳，第二步反應很不完全，且催化劑用量大，路線總產率低于10％。反應式如下所示：

(2)科技文獻《噻洛芬酸的合成》(鄭庚修,嵇耀武,黃志新，[J]中國醫藥雜志,1991,22(3):97-97)公開了一種噻洛芬酸的合成方法，用噻吩為原料，先與乙酸酐反應生成乙酰噻吩，再運用乙酰噻吩的Darzens反應得到重排產物α-甲基2-噻吩乙酸，Friedel-Crafts酰基化得到目標產物。該方法第四步氧化反應產率很低，且總產率低于10％，反應成本高不適合于工業化生產。得到的產物中由于存在苯甲酸雜質難以純化。反應式如下所示：

(3)科技文獻《噻洛芬酸的合成》(孫敏,蔡進,周文等，[J]中國醫藥工業雜志,2006,37(12):796-797)公開了一種噻洛芬酸的合成方法，用噻吩為原料，與丙酸酐反應得到2-丙酰基噻吩，此步產率為90％以上，但關鍵步驟第二步采用碘和原甲酸三乙酯為原料，在催化劑氧化亞銅作用下得到重排產物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相應的酸，最后與苯甲酰氯付克酰基化反應得到目標產物。該方法第二步使用氧化亞銅作為催化劑催化效率很低，且使用大量的碘反應仍不完全。另外，反應得到的產物中由于存在苯甲酸難以除盡，影響產品質量，該路線總收率低于30％，工業化生產具有相當困難。具體合成路線如下：

(4)科學文獻Journal of Chemical Research,37(7),2013，406-408公開了一種噻洛芬酸的合成方法，以噻吩為起始原料，經酰化，溴代，羰基保護，重排，水解，最后經付克酰化制得。該方案合成路線長，試劑較貴，成本較高。具體合成路線如下：

綜上所述，根據文獻方法制備噻洛芬酸存在以下缺陷：反應產率低，或對環境污染大，或反應條件苛刻，或反應成本高等，故均無法用于工業化生產。

發明內容

本發明針對反應產率低，或對環境污染大，或反應條件苛刻，或反應成本高等問題，提出了一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成工藝。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成工藝，其創新點在于：以噻吩為起始原料，反應制得2-(1-氯乙基)噻吩，然后與三甲基硅氰反應氰化，氰基水解，最后與苯甲酰氯經付-克酰基化反應制備噻洛芬酸；具體包括如下步驟：

(1)2-(1-氯乙基)噻吩(I)的制備：以噻吩與三聚乙醛為原料，在極性溶劑中，與三甲基氯硅烷反應制備2-(1-氯乙基)噻吩(I)；具體反應如下：

或以噻吩與乙酰氯為原料，以乙酸乙酯為溶劑，在路易斯酸催化下制備2-噻吩乙酮，2-噻吩乙酮再在無水乙醇中利用硼氫化鈉還原制備1-(2-噻吩基)乙醇，最后1-(2-噻吩基)乙醇與氯化亞砜反應制備2-(1-氯乙基)噻吩(I)；具體反應如下：

(2)2-噻吩基丙腈(II)的制備：以2-(1-氯乙基)噻吩與三甲基硅氰為原料，在極性溶劑中，在堿性條件下反應制備2-噻吩基丙腈(II)；具體反應如下：

(3)2-噻吩基丙酸(III)的制備：以冰醋酸為溶劑，在稀硫酸條件下水解制備2-噻吩基丙酸(III)；具體反應如下：