[發(fā)明專利]一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710958834.7
• 申請(qǐng)日: 2017-10-16
• 公開（公告）號(hào): CN107602520B
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李福男;李善花;鄭滿意;梁涵;王寶睿;喬紅;楊國姣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物及其制備方法和應(yīng)用，將2?羥基苯乙酮與N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛溶于N,N?二甲基甲酰胺中，油浴加熱，經(jīng)乙酸乙酯萃取，硅膠層析柱分離純化，得中間體a，再溶于三氯甲烷，置于冰浴中攪拌，再將嗅溶于三氯甲烷，加入體系，在冰浴中攪拌后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，獲得中間體b；將哌嗪溶于三氯甲烷中，再加入中間體b后，置于油浴中加熱反應(yīng)，減壓濃縮，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，獲得中間體c；將中間體c溶于二氯甲烷中置于冰浴下，加入取代試劑，再加入三乙胺作縛酸劑，冰浴下攪拌減壓濃縮，經(jīng)硅膠層析柱分離純化。含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物在用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物，尤其是涉及一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia Inducible Factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先發(fā)現(xiàn)的，隨后確立了HIF-1的結(jié)構(gòu)，并證明了其cDNA的編碼順序。HIF-1普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，常氧下(21％O₂)也有表達(dá)，但合成的HIF-1蛋白很快即被細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1才可穩(wěn)定表達(dá)(Lin CS等，Int J MedSci,2017,14(8):785)。HIF-1是具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，具有相當(dāng)廣泛的靶基因譜，其中包括與缺氧適應(yīng)、炎癥發(fā)展及腫瘤生長等相關(guān)的近100種靶基因。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)是HIF-1α最重要的靶基因之一，也是新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在機(jī)體缺氧條件下，HIF-1α具有啟動(dòng)VEGF轉(zhuǎn)錄的功能，從而促使VEGF表達(dá)上調(diào)(Liu LX等，Biochem Biophys Res Commun,2002,291(4):908)。代表性天然黃酮類化合物結(jié)構(gòu)如下：

近年來，基于黃酮骨架的新型化合物的抗腫瘤活性越來越受到廣泛關(guān)注。類黃酮屬于多酚次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有廣譜藥理活性和廣泛的生物效應(yīng)，最為突出的活性是它們具有抗腫瘤作用。天然存在的黃酮類化合物和合成的黃酮化合物在乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌等研究中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。天然化合物主要包括黃芩素、黃豆苷原、金雀異黃銅和普拉菌素等(Szkudelska K等，J Steroid Biochem Mol Biol,2007,105(1):37)

Kerr DJ等(Eur J Cancer Clin Oncol,1989,25(9):1271)研究發(fā)現(xiàn)，合成的黃酮-8-乙酸(FAA，A)在鼠模型中顯示出極好的臨床前抗腫瘤活性，但在早期臨床試驗(yàn)中證明對(duì)人類活性較差。之后，Valenti等許多研究人員試圖開發(fā)活性更好的FAA類似物，設(shè)計(jì)合成了FAA的一些剛性類似物(B)。生物學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明，對(duì)于卵巢細(xì)胞，所有化合物對(duì)結(jié)腸細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的活性(Valenti P等，Bioorg Med Chem,2000,8(1):239)。Brueggemeier等通過對(duì)異黃酮骨架上的官能團(tuán)的化學(xué)修飾(C)增強(qiáng)了對(duì)芳香酶的抑制活性(U.S.Patent 7,572,919)。合成黃酮類化合物結(jié)構(gòu)如下：

黃酮類的結(jié)構(gòu)具有改造位點(diǎn)多，優(yōu)化空間大的優(yōu)點(diǎn)，以黃酮結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)化合物，針對(duì)特定的靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過虛擬篩選和活性的篩選的有機(jī)結(jié)合，自主研發(fā)出毒性小，活性優(yōu)于黃酮結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物的研發(fā)具有指導(dǎo)意義。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供用于治療癌癥的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物在治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

所述含哌嗪環(huán)的類異黃酮化合物的通式(I)和(II)如下：