[發明專利]雙哌啶取代的異黃酮化合物及其用途

有效

• 申請號: 201710958032.6
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN109666013B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 張天泰;吳松;王冬梅;胡敏
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/4545;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00;A61P29/00;A61P39/06
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本發明公開了新型雙哌啶取代的異黃酮類化合物I在安全劑量下可劑量依賴性的抑制細胞組胺H3受體的活性及細胞乙、丁酰膽堿酯酶活性，這種單分子具有多靶點活性的化合物能夠保護神經細胞；減輕神經細胞缺氧損傷；調節神經炎癥；對組胺H3受體及乙、丁酰膽堿酯酶活性均有較強抑制作用；動物實驗結果證明，化合物I毒性較低，可透過血腦屏障，可明顯改善東莨菪堿所致的小鼠癡呆，能夠增強學習記憶功能。化合物I有望成為預防和/或治療學習記憶障礙和阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病，亨廷頓氏病等的藥物。

技術領域

本發明涉及具有組胺H3受體拮抗效應、雙重膽堿酯酶抑制作用、神經細胞保護作用、抗炎作用的雙哌啶取代的異黃酮化合物，以及該化合物在治療學習記憶障礙和老年癡呆、血管性癡呆中的應用。屬醫藥技術領域。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是以進行性記憶喪失和認知障礙為特征的最常見的癡呆形式。雖然AD的確切病因尚不完全清楚，但是有多種因素在疾病的病理生理學中起重要作用，主要包括神經突觸的丟失，β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，tau蛋白過度磷酸化，金屬離子動態平衡，氧化損傷和神經遞質系統功能障礙等。近三十年來，科學家基于多種AD病因假說開展的AD治療藥物研究取得了一些進展，但曾被寄予厚望的幾個AD治療藥物在臨床試驗均遭遇不同程度的挫折。抗AD藥物研發的失敗案例使人們認識到需要建立能調節AD相關多種因素的新靶點藥物研發體系。

臨床常用的膽堿能抑制劑(ChEI)多為選擇性乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制劑，如多奈哌齊，卡巴拉汀等，可改善患者的認知功能、提高患者及看護人的生活質量，但這些藥物僅能改善臨床癥狀，不能解決疾病的根本原因，對重癥AD的治療也不理想。

丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)在中樞和外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明確，對乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)的親和力低于AChE。長期以來未被作為AD治療的靶點。但近年的研究發現BuChE不但可替代AChE水解Ach，在AD進程中亦有作用，但是化合物抑制BuChE過強會帶來更多的副作用。因此，適當比例地同時抑制AChE和BuChE是更加理想的AD治療方案。

組胺H3受體(H3R)在腦中廣泛表達，主要表達于大腦皮質，海馬，杏仁核，紋狀體等這些與記憶認知能力密切相關的區域。用選擇性拮抗劑/反向激動劑阻斷這些受體，可以增加神經遞質如乙酰膽堿，多巴胺或5-羥色胺的釋放，從而調節學習記憶、覺醒與睡眠等多種神經性行為。臨床研究結果表明，H3R拮抗劑/反向激動劑：ABT-288，GSK-239512或MK-3134對AD患者具有治療效果。最近公布了這些研究的早期結果，GSK-239512可以改善輕中度AD患者的情景記憶障礙。至此，以H3R為靶點，研發治療阿爾茨海默癥、神經分裂癥、抑郁、癲癇、睡眠覺醒障礙的新藥成為了研究熱點。

組胺H3受體拮抗劑和ChEI均可改善和增加皮質中的膽堿能神經傳遞。ChEI廣泛分布于全身，組胺H3R拮抗劑主要在腦中提高乙酰膽堿水平，其作用模式主要在中樞神經系統上，因此，兼具組胺H3受體拮抗作用和ChE作用的單個分子。可以提供更好的治療效果，并且減少外周的副作用。MK-3134的臨床試驗(單次劑量法)在單一療法及多奈哌齊的輔助療法中均表現出良好的認知改善。

氧化應激損傷在AD疾病進程中也不容忽視，考察化合物的抗氧化性能也是解釋化合物抗AD的重要指標，許多的H3R拮抗劑在治療AD過程中表現出的抗氧化性能有助于病情改善；體外實驗較常使用的工具細胞是SY5Y，APPsw-SY5Y，BV2等神經或膠質細胞，作為乙、丁酰膽堿酯酶抑制劑選用這些細胞在細胞水平上驗證化合物對受體或酶活性的抑制效應，考察是否能提高腦內乙酰膽堿的含量促進突觸間信號傳遞。

另外，神經炎癥在AD的發生發展進程中扮演著重要的角色，考察化合物抗神經炎癥的常用指標包括IL-6,TNF-α，神經炎癥的產生主要是小膠質細胞的激活，故使用BV2作為工具細胞考察活性化合物對LPS刺激活化后的BV2小膠質細胞分泌炎癥因子IL-6,TNF-α的影響。