[發(fā)明專(zhuān)利]雙哌啶取代的聯(lián)苯二酮化合物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710957991.6
• 申請(qǐng)日: 2017-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109665988A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張?zhí)焯?/a>;吳松;王冬梅;胡敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/06;A61K31/4545;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/00;A61P29/00
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本發(fā)明公開(kāi)了新型雙哌啶取代的聯(lián)苯二酮化合物在安全劑量下可劑量依賴(lài)性的抑制細(xì)胞組胺H3受體的活性，作為組胺H3R拮抗劑能夠保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；減輕神經(jīng)細(xì)胞缺氧損傷；調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：化合物I毒性較低，可透過(guò)血腦屏障，可明顯改善雙側(cè)頸總結(jié)扎造成的血管性癡呆，能夠增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能，有望成為預(yù)防和/或治療學(xué)習(xí)記憶障礙相關(guān)的疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有組胺H3受體拮抗效應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用、抗炎作用的雙哌啶取代的聯(lián)苯二酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療學(xué)習(xí)記憶障礙和老年癡呆癥、血管性癡呆、帕金森病、亨廷頓氏病中的應(yīng)用。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

組胺H3受體(Histamine 3receptor，H3R)屬于GPCR一員，可通過(guò)Gαi/o介導(dǎo)廣泛的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。H3R主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)，海馬，杏仁核，紋狀體等這些與記憶認(rèn)知能力密切相關(guān)的區(qū)域。此外，H3R還調(diào)控著多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶、覺(jué)醒與睡眠等多種神經(jīng)性行為。至此，以H3R為靶點(diǎn)，研發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥成為了研究熱點(diǎn)。

近期，大量臨床前研究及臨床試驗(yàn)表明：H3受體拮抗劑對(duì)AD疾病具有一定療效。組胺H3受體拮抗劑可提高多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，致使神經(jīng)突觸后的受體活化，這就可能是其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)。在臨床前試驗(yàn)中，H3R拮抗劑已被多次證實(shí)可以提高動(dòng)物大腦皮層和海馬中的Ach水平并且提高長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶和空間記憶能力。此外，有研究表明，H3R拮抗劑(ABT 239)可以提高環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的轉(zhuǎn)錄活性，并且抑制tau蛋白的過(guò)度磷酸化。這些結(jié)論在APP/Aβ轉(zhuǎn)基因和APP/tau轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物模型中都得到了證實(shí)。結(jié)合AD認(rèn)知行為功能障礙的臨床特征和進(jìn)行性的病理進(jìn)程特點(diǎn)，以H3R為靶點(diǎn)，尋找既能有效改善癥狀同時(shí)又能延緩病理進(jìn)程的新型化學(xué)實(shí)體，是研發(fā)防治AD新藥的可行途徑之一。

氧化應(yīng)激損傷在AD疾病進(jìn)程中也不容忽視，考察化合物的抗氧化性能也是解釋化合物抗AD的重要指標(biāo)，許多的H3R拮抗劑在治療AD過(guò)程中表現(xiàn)出的抗氧化性能有助于病情改善；體外實(shí)驗(yàn)較常使用的工具細(xì)胞是SY5Y，APPsw-SY5Y，BV2等神經(jīng)或膠質(zhì)細(xì)胞，缺氧損傷在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。谷氨酸誘導(dǎo)的APPsw-SY5Y細(xì)胞缺氧損傷模型是評(píng)價(jià)化合物保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞缺氧損傷的常用模型。以APPsw-SY5Y細(xì)胞為研究對(duì)象，通過(guò)MTT比色法檢測(cè)樣品體外對(duì)谷氨酸造成的該細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。

另外，神經(jīng)炎癥在AD的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中也扮演著重要的角色。考察化合物抗神經(jīng)炎癥的常用指標(biāo)包括IL-6,TNF-α。神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生主要是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，故使用BV2作為工具細(xì)胞考察活性化合物對(duì)LPS刺激活化后的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子IL-6,TNF-α的影響。

腦血管疾病可以引起多種類(lèi)型和不同程度的認(rèn)知障礙，目前用于研究血管性學(xué)習(xí)記憶障礙的全腦缺血模型主要有兩血管法、四血管法等。采用兩血管法也能獲得穩(wěn)定的病理改變，而且操作簡(jiǎn)便，成功率高。采用兩血管法制作雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎(2VO)模型大鼠，并通過(guò)Morris水迷宮觀(guān)察該模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶特征。

本發(fā)明的作者前期研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型的雙哌啶取代的聯(lián)苯二酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽兼具組胺H3受體拮抗活性。

發(fā)明內(nèi)容

我們發(fā)現(xiàn)一類(lèi)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的化合物，具有H3受體拮抗活性。同時(shí)兼具保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善氧化損傷的作用。還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、改善學(xué)習(xí)記憶障礙等功能。

本發(fā)明涉及式I的化合物，及其可藥用鹽，它們對(duì)于認(rèn)知疾病和/或老年癡呆、血管性癡呆、帕金森病、亨廷頓氏病中有潛在的用途。

其中，化合物I可與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽，有機(jī)酸選自馬來(lái)酸、甲磺酸，咖啡酸、阿魏酸或沒(méi)食子酸，無(wú)機(jī)酸選自鹽酸或硫酸。

本發(fā)明所提出的化合物I可通過(guò)以下方法制備得到：