[發明專利]一種A3腺苷受體激動劑及其用途

在審

• 申請號: 201710956316.1
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN109666053A
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 張磊
• 申請（專利權）人: 張家口華健致遠生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16;A61K31/7076;A61P35/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 尹吉偉

本發明提供式(I)化合物，一種A3腺苷受體激動劑，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其作為A3腺苷受體激動劑及其在制備治療由A3腺苷受體所致疾病的藥物或藥物組合物中的應用，本發明公開的化合物，在腫瘤治療領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及治療領域，并且尤其涉及用于誘導肝細胞分化和肝再生的方法。

背景技術

近年來，肝切除術已變得安全，這是由于術前診斷、手術技術以及術后護理的改善。術后死亡率直接與術前肝功能和切除的肝體積有關。在具有正常肝實質的患者中，殘余肝臟的功能快速恢復，因為肝細胞會增殖以恢復體積的損失。然而，在存在實質性肝病的條件下，如在患有肝硬化、嚴重肝脂肪變性或結腸直腸肝轉移、在肝切除術以前由于新輔助化學療法而導致虛弱的患者中，肝細胞增殖會受損，這使患者暴露于肝功能障礙和有關的并發癥，以肝切除術后肝衰竭為終結，其具有高死亡率(60-90％)。

除腦以外，肝是僅有的重要器官，對其沒有藥理、機械、或體外方式來支持衰退的器官，如針對肺、腎以及心臟所發現的。肝還是獨特的，因為它是僅有的哺乳動物器官，在切除或損傷以后其可以再生它的生物功能實質質量(薄壁組織質量)，而不是借助于生物上無功能的瘢痕組織加以愈合。

在再生肝方面，已鑒定了多種途徑，包括細胞因子途徑，其很大程度上負責肝細胞進入細胞周期(從G0過渡到G1)，一種稱作引發的過程；以及生長因子途徑，其負責細胞周期進展(G1期到S期)。

此外，肝的局部缺血-再灌注損傷是另一種已知的、外科手術的臨床意義的表現，如肝移植和部分肝切除。在局部缺血再灌注損傷以后，存在肝損傷的兩個不同時期。初期(再灌注以后＜2h)的特征在于氧化應激，其中活性氧物質(ROS)的生產和釋放似乎直接導致肝細胞損傷。后期(再灌注以后6-48h)是由征集的中性白細胞(嗜中性粒細胞)所介導的炎性障礙。活化的肝巨噬細胞(枯否細胞，Kupffer cell)與中性白細胞的產物之間的相互關系，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1、一氧化氮(NO)以及白三烯，與肝局部缺血再灌注損傷的發病機制有關。TNF-α的生物效應從誘導細胞死亡延伸到促進細胞再生。

確實，最近的研究已表明，在部分肝IR損傷的鼠科動物模型中，在隨后的局部缺血再灌注的2h內，局部缺血預處理可以伴隨肝細胞進入細胞周期。

腺苷，通過其與選擇性G蛋白相關的膜受體的結合，命名為A1、A2A、A2B以及A3，在局部缺血以后能細胞外積累，并且已知能提供細胞保護。尤其是，已發現A3AR涉及介導心臟神經和化療保護。

已提出A3腺苷受體，一種Gi蛋白相關的細胞表面受體，作為對抗癌癥和炎癥的標靶。該受體在各種腫瘤細胞類型中被高度表達，而在相鄰的正常組織中則呈現低表達。體內研究已表明，A3AR激動劑會抑制結腸、前列腺和胰腺癌以及黑色素瘤和肝細胞癌的發展。

A3AR激動劑還表明可以作為抗炎劑，其中通過在不同實驗性自身免疫性模型中改善炎癥過程，如類風濕性關節炎、多發性硬化以及克羅恩氏病。

此外，A3AR激動劑已經顯示出對腫瘤和正常細胞生長具有不同的效應。雖然A 3AR的激活會抑制各種腫瘤細胞系的生長，但它會刺激正常細胞如骨髓細胞的增殖。