[發明專利]真菌次生代謝產物中具有抗菌活性化合物的分離制備及用途

有效

• 申請號: 201710951372.6
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN109593074B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 張勇慧;何艷;喬玉本;李琴;朱虎成;胡正喜;薛永波;汪建平
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07D493/10;C07J71/00;C07J73/00;C12P17/18;C12P17/04;C12P33/20;A61P31/04;C12R1/66
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

本發明屬于醫藥技術領域，公開了(1)來源于真菌次生代謝產物的新雜萜類化合物1?5的活性及結構；(2)化合物1?5的分離純化制備方法和抗菌活性。化合物1?5的結構式；(3)衍生物類似物。化合物1和3對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌，葡萄球菌，產超廣譜β?內酰胺酶的大腸埃希菌，大腸桿菌以及銅綠假單菌具有較強的抗菌活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及真菌次生代謝產物中具有抗菌活性化合物的分離制備方法及用途，具體涉及分離純化過程，結構確證，抗菌作用等。

背景技術

細菌耐藥是本世紀全球關注的熱點問題，已成為嚴重的公共衛生危機。細菌耐藥直接導致患者治療失敗、醫療費用增加、病死率上升，更為嚴重的是，耐藥菌的進一步發展可能使人類重新面臨感染性疾病的威脅。目前加強抗菌藥物研發是國內外對抗細菌耐藥的共識，真菌代謝產物的豐富性及其生物活性的多樣性是發現抗菌新藥的不竭動力。

發明內容

本發明的目的是提供具有抗菌活性化合物的來源以及分離純化方法及其潛在應用價值。

我們在抗菌活性篩選的指導下，對從湖北省神農架地區采集的貫葉連翹內生真菌(曲霉TJ23)發酵產物的抗菌活性成分進行了系統研究，分離得到了新化合物1-5。結構式如(Ⅰ)所示。

通過這5個化合物對7種病原菌抗菌活性研究，發現化合物1和3對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌，葡萄球菌，產超廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希菌，大腸桿菌以及銅綠假單菌具有抗菌活性。

本發明涉及真菌代謝產物中相關雜萜類化合物的分離制備、以及它具有抑制甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌，葡萄球菌，產超廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希菌以及銅綠假單菌的活性。可以預期發展成為新的抗菌藥物。由此完成了本發明。

曲霉TJ23(Aspergillus sp.TJ23)已于2017年7月25日保藏于位于中國.武漢.武漢大學的中國典型培養物保藏中心，保藏編號為：CCTCC NO:M 2017432，該中心于2017年8月8日檢測完畢，結果為存活。

本發明所提供的抗菌活性化合物類似結構表示為(Ⅱ)和(Ⅲ)。

其中：(一)：R₁可以為以下芳環或雜環：二氫化吡咯、2-二氫化吡咯、1-二氫化吡咯、2-惡唑啉、3-惡唑啉、2-咪唑啉、二氫吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氫嘧啶、嘧啶、苯環。

(二)：R₂-R₁₅可以相同或不同，可以分別、同時或各自為氫、羥基或含1-8個碳的烷基、鹵素、硝基，1-8個碳的烷氧基，羰基、羧基、醛基或氨基。

(一)：R₁可以為以下芳環或雜環：二氫化吡咯、2-二氫化吡咯、1-二氫化吡咯、2-惡唑啉、3-惡唑啉、2-咪唑啉、二氫吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氫嘧啶、嘧啶、苯環。

(二)：R₁-R₁₄可以相同或不同，可以分別、同時或各自為氫、羥基或含1-8個碳的烷基、鹵素、硝基，1-8個碳的烷氧基，羰基、羧基、醛基或氨基。

附圖說明

圖1：化合物1晶體結構；

圖2：化合物2晶體結構；

圖3：化合物3晶體結構；

圖4：化合物4晶體結構；

圖5：化合物5的ECD計算結果；