[發明專利]硝酸芬替康唑的精制工藝、檢測標準及其應用

在審

• 申請號: 201710949936.2
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN107573288A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: 林凡儒;林業翔;王言玉;瞿尚娥;張海雷;高聰杰
• 申請（專利權）人: 翔宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.硝酸芬替康唑的精制工藝，其包括如下步驟：步驟1）中間體I：4-苯巰基苯甲醛的合成；步驟2）中間體Ⅱ: 4-苯巰基苯甲醇的合成；步驟3）中間體Ⅲ: 4-苯巰基氯芐的合成；步驟4）硝酸芬替康唑粗品的合成；步驟5）硝酸芬替康唑的精制。

2.根據權利要求1所述的精制工藝，其特征在于，所述步驟1）中間體I：4-苯巰基苯甲醛的合成，包括如下步驟：室溫下，將對溴苯甲醛592g、苯硫酚360g、碳酸鉀480g、CuI16g及DMF 2000ml投入到5000mL反應瓶中，攪拌升溫至124～128℃，反應約6小時，薄層檢測（正己烷：乙酸乙酯＝10：1，體積比）至反應終點，降至90℃過濾，減壓濃縮至干，回收DMF，得粘稠狀殘留物，加入二氯甲烷2400ml，水洗三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，回收二氯甲烷，剩余物用混合溶液（己烷：乙酸乙酯＝1：1，體積比）240ml溶解，冷凍析晶，過濾，濾餅常壓25℃下干燥，得白色結晶性粉末。

3.根據權利要求2所述的精制工藝，其特征在于，所述中間體Ⅱ: 4-苯巰基苯甲醇的合成，包括如下步驟：

室溫下，將4-苯巰基苯甲醛527g、甲醇2965ml投入到5000mL反應瓶中，分三批加入硼氫化鈉29.65g，攪拌升溫至48℃，反應約1小時，薄層檢測（正己烷：乙酸乙酯＝10：1）至反應終點，滴加鹽酸調節pH＝6，減壓濃縮至干，回收甲醇，得粘稠狀殘留物，加入二氯甲烷2200ml，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，回收二氯甲烷，得淡黃色結晶性粉末。

4.根據權利要求3所述的精制工藝，其特征在于，所述中間體Ⅲ: 4-苯巰基氯芐的合成，包括如下步驟：

室溫下將4-苯巰基苯甲醇518.0g、吡啶147ml及二氯甲烷2444ml，投入到5000mL反應瓶中，冰水冷卻控溫20～24℃滴加氯化亞砜，室溫攪拌2小時，薄層檢測（正己烷：乙酸乙酯＝10：1，體積比）至反應終點；水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓（壓力1720Pa，溫度）濃縮至干，回收二氯甲烷，得棕紅色油狀物。

5.根據權利要求4所述的精制工藝，其特征在于，所述硝酸芬替康唑粗品的合成，包括如下步驟：

室溫下，將氫氧化鈉710g、1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇511.2g、水1136ml、甲苯5680ml及四丁基溴化銨56.8g，投入到10L反應瓶中,攪拌升溫至58℃，滴加4-苯巰基氯芐的甲苯溶液，1.5小時滴加完畢；60℃下反應12小時，分層，棄去水層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗3次，水洗2次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，回收甲苯，得油狀物1250.5g，加入混合溶液（乙酸乙酯：甲苯＝1：1，體積比）5680ml，再加入20%的硝酸乙酸乙酯溶液1136ml，25℃下攪拌3小時，過濾，水洗，收集濾餅，常壓40℃下干燥，得淡黃色固體。

6.根據權利要求5所述的精制工藝，其特征在于，所述硝酸芬替康唑的精制，包括如下步驟：

向5000ml反應瓶中投入無水乙醇2800ml、水340ml與硝酸芬替康唑粗品738g，升溫至60℃使全溶，自然冷卻到25℃析晶12小時，過濾，濾餅用少許乙酸乙酯洗滌，常壓45℃下干燥，得白色固體。

7.按照權利要求6制備的產品在治療真菌感染中的用途。