[發明專利]細胞自噬抑制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710947402.6
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN107496901B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發明（設計）人: 譚寧華;陳俐娟;宋立華;楊建洪;汪哲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;四川大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K9/19;A61K9/107;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 32204 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種以茜草科類型環肽作為有效成分的細胞自噬抑制劑，特別是用于抑制KRAS突變，尤其是KRAS依賴的腫瘤細胞保護性自噬，促進腫瘤細胞凋亡；所述抑制劑優選為納米膠束注射劑，可應用于制備治療和預防KRAS相關癌癥包括結腸癌、直腸癌、肺癌和胰腺癌的藥物。本發明所述的細胞自噬抑制劑可以有效抑制腫瘤細胞保護性自噬，其有效成分茜草科類型環肽來源廣泛，提取工藝成熟，其劑型和用藥方式多樣化，可以應用于KRAS相關癌癥的治療和預防，具有廣泛的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術，具體涉及以茜草科類型環肽作為有效成分的細胞自噬抑制劑，及其制備方法與應用。

技術背景

KRAS基因是細胞內信號傳導途徑中的“下游區”的一種信號傳導蛋白，對細胞的生長存活和分化等具有重要的影響。正常生理情況下，在細胞受到外界刺激后激活EGFR等信號通路，野生型的KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暫活化，活化后的KRAS可以激活信號通路下游的信號蛋白，而后KRAS迅速失活，KRAS激活/失活效應是受控的。突變型KRAS蛋白導致蛋白功能異常，在無EGFR活化信號刺激下仍處于激活狀態，其功能狀態不可控，導致腫瘤細胞持續增殖等，如KRAS突變型的HCT116細胞。KRAS突變型又分為KRAS依賴型如H441、H358細胞及非依賴型如A549、H460細胞，其中KRAS依賴型的腫瘤細胞生長存活完全依賴于KRAS基因。在多種人類癌癥中，KRAS基因在人類惡性腫瘤中包括結腸癌、直腸癌、肺癌和胰腺癌頻發突變，使得相關癌癥難以治療。針對KRAS基因激活突變進行靶向藥物治療，成為醫藥工作者的極佳選擇，遺憾的是迄今為止臨床上仍無有效治療KRAS基因突變腫瘤的藥物策略。近些年來，通過全基因組RNAi篩選，國際領先課題組己發現了多個與癌基因KRAS具有協同致死關系的基因，TAK1就是其中之一，抑制TAK1的活性可誘導KRAS依賴的細胞凋亡，TAK1的活性對維持KRAS依賴的細胞生存很重要，故應用TAK1抑制劑能選擇性抑制KRAS依賴的腫瘤細胞生存，為KRAS依賴腫瘤細胞提供新的靶向治療策略。

細胞自噬是一種細胞分解代謝過程，在細胞的生長、分化、體內平衡和營養缺乏的條件下細胞存活發揮著重要的作用，是一種機體重要的自我保護和防御機制。細胞自噬具體指細胞內的雙層膜結構將部分細胞質、受損的蛋白質以及衰老或損傷的細胞器如線粒體、高爾基體、內質網等包裹形成自噬小體，遞送至溶酶體，并與之融合形成自噬溶酶體，通過蛋白質水解酶水解內容物進行消化降解，以滿足細胞自身的代謝及更新。KRAS依賴的腫瘤細胞具有較高的基底自噬，饑餓及腫瘤發生條件下，較高的基底自噬對腫瘤細胞的生存所必須。在KRAS依賴的腫瘤細胞中，激活TAK1從而激活TAK-AMPK信號通路增強腫瘤細胞的基底自噬，保護細胞免受TRAIL誘導的細胞死亡。

聚合物膠束是納米體系研究的重要內容之一，已成為近年來的研究熱點。聚合物膠束包括兩個部分，載藥的疏水核心和親水性外殼。兩親性嵌段聚合物包括疏水段和親水段，在水溶液中濃度超過臨界膠束濃度，疏水段相互靠近，形成疏水核心，親水段面向外側形成親水性外殼，自發地形成膠束，疏水性藥物通過疏水作用或者共價結合的方式被包在疏水核心，因此聚合物膠束作為水難溶性藥物載體，在傳遞藥物過程中顯示出巨大的優勢和潛力。聚合物膠束能夠傳遞各種類型的藥物，包括低分子量的抗癌藥、顯影劑、蛋白質、質粒DNA、逆轉錄DNA等，當前亦有較多的抗腫瘤候選藥物正在以該種劑型進行臨床實驗，如阿霉素、紫杉醇，這些研究證明膠束作為納米給藥系統具有很好的使用價值，為開發膠束納米給藥系統藥物的研發提供了堅實的實踐基礎。