[發明專利]一種靶向胰腺癌的核酸多肽納米藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710946086.0
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN108078956B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 陳偉;謝尚志;鄭小小
• 申請（專利權）人: 杭州美中疾病基因研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/42;A61K31/7105;A61P35/00
• 代理公司: 杭州九洲專利事務所有限公司 33101
• 代理人: 陳繼亮

本發明公開了一種靶向胰腺癌的核酸多肽納米藥物及其制備方法，胰腺癌靶向多肽與miRNA自組裝生成納米復合物，分成兩部分，其中一：嵌合肽PL?1是由一段胰腺癌靶向多肽通過四個甘氨酸接頭將胰腺癌特異性多肽與九個D?或L?精氨酸殘基的N末端融合；二：嵌合肽PL?1通過靜電相互作用捕獲陰離子miRNA，通過自組裝形成納米復合物。本發明的有益效果為：本發明在體內外實驗中均表明該納米顆粒對胰腺癌具有特異的靶向親和力并能顯著增強化療藥治療效果，為臨床開發新型的胰腺癌靶向藥物提供技術支持和臨床前研究證據，結合多肽和miRNA生成靶向納米制劑，也為研發其他腫瘤藥物提供新思路。

技術領域

本發明屬于靶向胰腺癌的納米顆粒藥物，主要是一種靶向胰腺癌的核酸多肽納米藥物及其制備方法。

背景技術

目前，尚未有批準應用于臨床的靶向胰腺癌的藥物。但有大量靶向治療藥物正在胰腺癌臨床試驗中，如以血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子(EGF)為靶點的靶向抗癌藥，以及針對腫瘤環境下的免疫系統的腫瘤疫苗等。

現有的靶向藥物應用于胰腺癌臨床試驗數據包括：

1、EGFR靶點：

厄洛替尼，一項Ⅲ期臨床試驗顯示，厄洛替尼聯合吉西他濱相比吉西他濱單藥治療，可明顯延長胰腺癌患者的整體OS，其中位OS分別為6.24和5.91個月，一年存活率分別為23％和17％(P＝0.023)，無進展生存期(PFS)也有所延長(分別為3.75和3.55個月)。另有一項研究顯示，厄洛替尼聯合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌，可使患者的整體OS顯著增加，但相關的藥物不良反應也有所增加。

西妥昔單抗(愛必拓)，愛必拓對胰腺癌患者沒有顯著的療效，相反其藥物不良反應發生率較高。

吉非替尼，易瑞沙在胰腺癌的治療中也未顯示具有良好的療效。

2、HER2靶點：

曲妥珠單抗，HER2在胰腺癌標本中的表達水平相對較低，一項多中心Ⅱ期臨床試驗研究顯示，接受曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療方案組與卡培他濱單藥治療組胰腺癌患者的中位OS分別為6.9和6.0個月，在生存期上并無明顯獲益。

3、MAPK抗體

胰腺癌很多涉及到KRAS基因突變，相關研究顯示，對于吉西他濱治療無效的胰腺癌患者，司美替尼的療效與卡培他濱近似(中位OS分別為5.4和5.0個月)。曲美替尼聯合EGFR抗體和HER2抗體可提高其抑制胰腺癌細胞增殖的效率，其機制可能是通過抑制MAPK信號通路，反饋激活酪氨酸激酶信號通路。

4、mTOR抑制劑

mTOR抑制劑，依維莫司和替西羅莫司，已對吉西他濱耐藥的胰腺癌患者進行了Ⅱ期臨床試驗，但均未見明顯療效。另一種mTOR抑制劑，雷帕霉素，也未能證實對胰腺癌患者具有療效。

5、IGF-IR抑制劑

一項Ⅱ期臨床研究表明，抗IGF-IR單克隆抗體(ganitumab)可使IGF-I高表達的晚期胰腺癌患者的生存期顯著延長，ganitumab治療組與空白對照組患者的中位OS分別為16.0和6.8個月；但隨后進行的一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，ganitumab聯合吉西他濱治療胰腺癌相較吉西他濱單藥治療對患者生存期并無明顯改善，且增加了藥物的不良反應。另有相關研究表明，IGF-IR單克隆抗體(NVP-AEW541)聯合EGFR單克隆抗體在胰腺癌的治療中顯示出可喜的結果，而另一種IGF-IR單克隆抗體(cixutumumab)聯合厄洛替尼和吉西他濱并未能延長伴有遠處轉移胰腺癌患者的生存期。

6、JAK抑制劑