[發明專利]一種帕布昔利布的制備方法

有效

• 申請號: 201710945491.0
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN107722004B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 劉振騰;孫逸威;侯善波;孫運貝;王亞飛
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種帕布昔利布的制備方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其特征在于，所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步驟：

(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇與二乙醇二甲醚的混合有機溶劑中，以15～20℃/h的速度升溫至70～80℃，控溫攪拌至溶清，加入200目硅膠，保溫脫色，熱過濾，收集濾液；

(b)將濾液以20℃/h的速度降溫至20～25℃，加入帕布昔利布晶種，控溫攪拌25～30min；

(c)再將濾液以10℃/h的速度降溫至5～10℃，控溫攪拌養晶；

(d)抽濾，收集晶體，少量甲叔醚洗滌，真空干燥，得帕布昔利布精品；

所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步驟：

(1)化合物4與化合物5在三氯化鋁、乙醇及氫氧化鈉中成環反應制得化合物3；

(2)化合物3與異丙醇混合，依次加入環戊胺、乙醇鈉、化合物2進行“一鍋法”反應制得化合物1；

2.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步驟a所述的帕布昔利布粗品與混合有機溶劑的質量體積比為1:5～15g/ml。

3.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步驟a所述的混合有機溶劑中，叔丁醇與二乙醇二甲醚的體積比為1:1.5～1.8；所述硅膠用量為溶液體積的2～5％；所述保溫脫色時間為20～30min。

4.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，步驟a、b所述攪拌是指攪拌速度為150～180r/min。

5.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，步驟c所述攪拌是指攪拌速度為120r/min；所述養晶時間為1～4h。

6.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，步驟d所述甲叔醚與帕布昔利布粗品的比值為1～3ml:1g；干燥溫度為50～55℃。

7.如權利要求1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步驟具體為：

(1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、三氯化鋁，加入適量乙醇，室溫攪拌4h，加入氫氧化鈉，室溫攪拌3h，用2M的稀鹽酸調節pH至5，攪拌30min后升溫至60℃，待固體完全溶解后冷卻至室溫，減壓過濾，干燥后得化合物3；

(2)化合物3與適量異丙醇混合，加入環戊胺，控制溫度20～60℃，加熱回流4h，加入乙醇鈉，攪拌30min后，加入化合物2進行回流反應3h，降至常溫，過濾，用去離子水進行洗滌，真空干燥，得到化合物1。

8.如權利要求7所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步驟(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化鋁、氫氧化鈉的摩爾比為1.00～1.10:1.00:1.00～1.50:1.00～2.00。

9.如權利要求7所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步驟(2)所述的化合物3、環戊胺、乙醇鈉、化合物2摩爾比為1.00:0.90～1.00:1.00～2.00:1.00。

10.如權利要求8所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步驟(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化鋁、氫氧化鈉的摩爾比為1.05:1.00:1.20:1.50。

11.如權利要求9所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步驟(2)所述的化合物3、環戊胺、乙醇鈉、化合物2摩爾比為1.00:0.95:1.50:1.00。