[發明專利]一種可用于制備止血材料的凝膠多肽

在審

• 申請號: 201710943493.6
• 申請日: 2017-10-11
• 公開（公告）號: CN107619431A
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發明（設計）人: 陳強;姜永梅;劉姣;張凌云;姜艷
• 申請（專利權）人: 青島大學附屬醫院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61K9/08;A61P7/04;A61L15/44;A61L15/32
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明提供一種用于制備止血材料的凝膠多肽，所提供的多肽能有效的止血，屬于醫用材料制備技術領域。

背景技術

在日常生活中，由于外傷、手術等情況下導致大量出血的狀況，如果不及時止血，可能會引起感染和創傷加劇，因此控制出血是急救和創傷治療的重要步驟。合適的止血材料能明顯縮短手術時間，對創傷或術后恢復至關重要。在選擇止血材料時應當多方面綜合考慮，包括出血部位，術腔形態大小，不同滲出血情況的填塞要求，不同止血材料的止血機制，與機體的相容性，患者的凝血功能和經濟條件等。

統計結果顯示受傷或術后無法控制的出血是造成死亡的主要原因，而可吸收止血材料在各種外科手術中，可以直接減少機體失血從而有效維持血容量，避免全身凝血藥物使用所帶來的不良反應，從而減少輸血及手術時間；減少術后滲出、降低并發癥，因此可吸收止血材料的應用與研發就受到各國醫學界和產業界的高度重視。目前國內外已上市的可吸收止血材料有纖維蛋白膠、明膠海綿、氧化纖維素、改性淀粉、微纖維膠原、殼聚糖及藻酸鈣纖維等。其中明膠海綿的創面組織附著力較差，容易破裂和脫落，對于較大的出血其止血效果欠佳；而微纖維膠原、膠原海綿等也和纖維蛋白膠、明膠一樣屬于異種動物蛋白制品，存在免疫原性和病毒傳播的危險；氧化纖維素較疏松，被機體吸收快，但可能導致再出血，且其產生的高酸性環境會通過一種彌漫性化學機理引起神經損傷；殼聚糖、羧甲基殼聚糖、海藻酸、改性淀粉等屬于天然多糖，在生產上存在批次穩定性差、質控困難等問題。因此，開發安全性更好，止血效果更佳的止血材料勢在必行。

發明內容

本發明提供一種可用于制備止血材料的凝膠多肽，在與血液接觸后就能形成凝膠狀態，具有快速止血功能，可與目前常用的止血材料一起使用。

本發明首先提供一種多肽，所述的多肽的氨基酸序列為SEQ ID NO:1-4；

本發明所提供的多肽用于制備止血制品，所述的止血制品為止血溶液；

一種止血溶液，所述的止血溶液中含有藥理有效濃度的多肽；

所述的藥理有效濃度，是多肽的濃度不低于20mg/ml；

所述的溶液中還包含有其它的止血材料。

本發明所提供的多肽具有良好的凝血效果，在與血液相接觸的時形成凝膠從而有效止血。該多肽生物可降解、生物相容性良好。可用于制備不同形態的止血制品。

附圖說明

圖1：P1多肽的原子力顯微鏡(AFM)圖和原子力顯微鏡(TEM)圖；其中1為AFM圖，2為TEM圖；

圖2：大鼠肝創面止血實驗圖，其中1為多肽溶液處理前；2為處理后。

具體實施方式

首先對本發明所涉及的術語及方法進行描述：

1、氨基酸：氨基酸根據其酸性基團(羧基)和堿性基團(氨基，胍基，咪唑基)的多寡而分為酸性氨基酸，堿性氨基酸和中性氨基酸。酸性氨基酸有天冬氨酸和谷氨酸。堿性氨基酸有精氨酸，賴氨酸和組氨酸。中性氨基酸：就是除了酸性氨基酸和堿性氨基酸外的氨基酸。其中20種氨基酸的中文名、三字母和單字母對照如下：

甘氨酸gly G；絲氨酸ger S；丙氨酸gla A；蘇氨酸thr T；纈氨酸val V；異亮氨酸ile I；亮氨酸leu L；酪氨酸tyr Y；苯丙氨酸phe F；組氨酸his H；脯氨酸pro P；天冬氨酸asp D；甲硫氨酸met M；谷氨酸glu E；色氨酸trp W；賴氨酸lys K；半胱氨酸cys C；精氨酸arg R。

其中極性帶正電荷的氨基酸的堿性氨基酸有三種：賴氨酸(Lys K)、精氨酸(Arg R)、組氨酸(His H)；

極性帶負電荷的酸性氨基酸有兩種：天冬氨酸(Asp D)、谷氨酸(Glu E)。

2、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)，簡稱PT，是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子(兔腦滲出液)后，凝血酶原轉化為凝血酶，導致血漿凝固所需的時間。

3、活化部分凝血活酶時間(APTT)：是內源性凝血系統的一個較為敏感的篩選試驗，反映內源性凝血是否正常。

下面結合實施例對本發明進行詳細的描述。

實施例1：多肽的設計及合成

申請人設計并篩選了離子互補型的短肽，使篩選獲得的多肽具有自組裝的推動力和導向作用。其中自組裝的推動力指的是分子間的非共價鍵作用力的協同作用，它為肽分子自組裝提供能量后盾；而自組裝的導向作用則指的是肽分子空間結構的幾何互補性，只有肽分子的空間結構互補，其才能夠在空間尺寸和方向上實現堆積和重排。