[發明專利]維帕他韋中間體、制備方法及維帕他韋的制備方法

有效

• 申請號: 201710938737.1
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107674064B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 應述歡;皮紅軍;公緒棟;于沖沖;王婷婷
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D405/12;C07D491/052;C07D207/16;C07K5/072;C07K1/02
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1.一種化合物6的制備方法，其特征在于包括以下步驟：保護氣體保護下，有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物8與化合物7進行親核取代反應，得到所述的化合物6即可；所述的保護氣體為氮氣和/或氬氣；所述的堿為碳酸鉀；所述的堿與所述的化合物8的摩爾比值為1.05；所述的親核取代反應的溫度為20℃～40℃；

其中，P為叔丁氧羰基，L為Br。

2.如權利要求1所述的化合物6的制備方法，其特征在于：

在所述的化合物6的制備方法中，所述的有機溶劑為酰胺類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑和鹵代烴類溶劑中的一種或多種；

和/或，

在所述的化合物6的制備方法中，所述的化合物7與所述的化合物8的摩爾比值為1～3；

和/或，

在所述的化合物6的制備方法中，所述的親核取代反應的時間為5小時～24小時。

3.如權利要求1所述的化合物6的制備方法，其特征在于：

所述的化合物6的制備方法進一步包括化合物8的制備方法，其采取方法1或方法2：

方法1包括以下步驟：有機溶劑中，縮合劑存在的條件下，將化合物10與化合物9進行縮合反應，得到所述的化合物8即可；

方法2包括以下步驟：有機溶劑中，將化合物12與鹵代試劑進行取代反應得到所述的化合物8即可；

其中，L表示Br。

4.如權利要求3所述的化合物6的制備方法，其特征在于：

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的有機溶劑為酰胺類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑和鹵代烴類溶劑中的一種或多種；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、N,N'-二環己基碳二亞胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-嗎啉基脲六氟磷酸酯、2-肟氰乙酸乙酯和丙基磷酸酐中的一種或多種；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的縮合劑與所述的化合物10的摩爾比值為1～3；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的化合物9與所述的化合物10的摩爾比值為1～3；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的縮合反應的溫度為0℃～40℃；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法1中，所述的縮合反應的時間為1小時～10小時；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法2中，所述的有機溶劑為鹵代烴類溶劑；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法2中，所述的鹵代試劑與所述的化合物12的摩爾比值為1～3；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法2中，所述的取代反應的溫度為0℃～40℃；

和/或，

在所述的化合物8的制備方法2中，所述的取代反應的時間為1小時～10小時；

和/或，

所述的化合物8的制備方法2，采用以下步驟：0℃～5℃，將鹵代試劑滴加至化合物12與有機溶劑形成的混合液中，進行取代反應得到所述的化合物8。

5.如權利要求3所述的化合物6的制備方法，其特征在于：

所述的化合物8的制備方法1進一步包括化合物10的制備方法，其包括以下步驟：將化合物11與酸進行脫氨基保護基的反應得到所述的化合物10即可；

和/或，

制備化合物8的方法2進一步包括化合物12的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，縮合劑存在的條件下，將化合物13與化合物9進行縮合反應，制得所述的化合物12即可；