[發明專利]一鍋法合成6?甲基?2?氨基?異煙酸的方法

在審

• 申請號: 201710936150.7
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN107602457A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 崔振偉
• 申請（專利權）人: 重慶奧舍生物化工有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種一鍋法合成6-甲基-2-氨基-異煙酸的方法。

背景技術

6-甲基-2-氨基-異煙酸是重要的醫藥中間體，其衍生化的酯類化合物、酰胺類化合物在許多藥物結構中存在。但目前報道的6-甲基-2-氨基-異煙酸的合成方法并不多。專利US2010/261687、WO201245803和US2012264729采用2-氯-6-甲基-異煙酸（來自2-羥基-6-甲基-異煙酸與三氯氧磷、二氯亞砜反應制得）為起始物料，在高壓反應釜中于155℃在硫酸銅和硫化鈉存在下，濃氨水作為胺化試劑合成目標產物。專利WO20171670中以乙酰胺丙酮酸乙酯和脒乙酸乙酯鹽酸鹽在乙醇鈉乙醇中回流并水解制得2-氨基-3-羧基-6-甲基異煙酸，由于氨基先上，所以脫羧難度稍微大一些，專利采用在氮甲基吡咯中用氯化鋰和濃硫酸脫羧制得6-甲基-2-氨基-異煙酸。因此建立6-甲基-2-氨基-異煙酸溫和的合成工藝意義重大。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種一鍋法合成6-甲基-2-氨基-異煙酸的方法，該方法利用2-羥基-6-甲基-異煙酸為起始原料，在堿作用下與甲基磺酰氯反應，再經胺化試劑胺化制得6-甲基-2-氨基-異煙酸。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一鍋法合成6-甲基-2-氨基-異煙酸的方法，其特征在于具體步驟為：向反應容器中加入2-羥基-6-甲基-異煙酸、溶劑和堿，其中溶劑為DMF或DMAC，堿為碳酸鉀或碳酸鈉，將混合體系反應溫度控制在0℃滴加甲基磺酰氯，滴加完畢升溫至室溫反應；反應結束后向反應體系中加入胺化試劑，其中胺化試劑為甲酸銨或乙酸銨，升溫至80-100℃反應制得6-甲基-2-氨基-異煙酸。

進一步優選，所述溶劑與2-羥基-6-甲基-異煙酸的投料配比為2-5mL:1g。

進一步優選，所述堿與2-羥基-6-甲基-異煙酸的投料摩爾比為1:1。

進一步優選，所述胺化試劑與2-羥基-6-甲基-異煙酸的投料摩爾比為1-1.5:1。

本發明與現有技術相比具有以下優點：采用新的起始原料，一鍋兩步反應，胺化反應條件溫和，收率較高，產品純度較高，適于產業化應用。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1

在反應瓶中加入2-羥基-6-甲基-異煙酸153 g（1 mmol）、溶劑DMF（306 mL）和碳酸鈉106g（1mmol），將混合體系反應溫度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完畢，慢慢升至室溫反應，反應結束后向反應體系中加入甲酸銨63 g，升溫至80℃反應，反應結束后減壓蒸餾回收溶劑，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸調節pH=3-4，析出白色固體150 g，收率98.6%，純度99.2%。

實施例2

在反應瓶中加入2-羥基-6-甲基-異煙酸153 g（1 mmol）、溶劑DMF（765 mL）和碳酸鉀138 g（1 mmol），將混合體系反應溫度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完畢，慢慢升至室溫反應，反應結束后向反應體系中加入甲酸銨95 g，升溫至100℃反應，反應結束后減壓蒸餾回收溶劑，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸調節pH=3-4，析出白色固體149 g，收率98.0%，純度99.3%。

實施例3

在反應瓶中加入2-羥基-6-甲基-異煙酸153 g（1 mmol）、溶劑DMAC（306 mL）和碳酸鈉106g（1 mmol），將混合體系反應溫度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完畢，慢慢升至室溫反應，反應結束后向反應體系中加入乙酸銨77 g，升溫至80℃反應，反應結束后減壓蒸餾回收溶劑，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸調節pH=3-4，析出白色固體140 g，收率92.1%，純度99.5%。

實施例4

在反應瓶中加入2-羥基-6-甲基-異煙酸153 g（1 mmol）、溶劑DMAC（765 mL）和碳酸鈉106g（1 mmol），將混合體系反應溫度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完畢，慢慢升至室溫反應，反應結束后向反應體系中加入乙酸銨116 g，升溫至100℃反應，反應結束后減壓蒸餾回收溶劑，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸調節pH=3-4，析出白色固體145 g，收率95.4%，純度99.0%。