[發明專利]一種治療肝硬化的藥物及其合成方法

在審

• 申請號: 201710935840.0
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN107540672A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 盧麗巖;劉秀玉;鄭秀英;閆俊鳳;郭玲;張春紅;于濤
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/55;A61P1/16
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司11619
• 代理人: 郝雅娟

技術領域

本發明涉及一種具有抗肝纖維化和抗肝硬化作用的藥物，以及所述藥物的合成方法。

背景技術

肝臟在生物異源物質的代謝和內源性物質的代謝起重要作用，它是協調酶反應和能量代謝的重要器官。在韓國的許多慢性疾病中，肝炎、肝硬化和肝癌是僅次于心血管疾病的最普遍和威脅生命最大的疾病。由于與發達國家相比韓國有相對更多的酗酒者，由狂歡酗酒導致的肝損傷的數量很多，所以在治療肝疾病方面受到許多關注。從病毒感染和酗酒導致的慢性肝損傷經常會引起肝硬化和肝癌。考慮到肝組織的生理特征和重要意義，以及根據治療和預防肝疾病的重要性，急需開發出治療和預防肝損傷的藥物。

肝纖維化是肝臟病理改變中影響范圍最大的一種疾病，是持續性肝損傷所共有的病理改變。我國是肝炎病毒感染的高發區，誘發肝纖維化幾率非常高。肝纖維化是慢性肝病發展至肝硬化必經的中間環節，預防肝纖維化的發生或者對肝纖維化進行治療，對于預防和治療肝硬化具有重要意義。近年來，人們提出了在各環節上進行治療的方法，但目前多數仍處于實驗研究階段，經過臨床研究者較少，證明臨床有效者更少。肝纖維化的形成機制非常復雜，許多體外及動物實驗證實有效的治療手段，用于臨床后并未達到預期效果。理想的抗肝纖維化藥物及手段應僅作用于肝臟，通過某種調控作用特異地抑制膠原等，而對機體無其他不良反應。隨著生物化學、免疫組織化學、分子生物學技術的發展及對肝纖維化形成機制的不斷認識，尋求更為有效的抗肝纖維化藥物將會有突破性的進展。

轉化生長因子-β(TGF-β)是一種從肝巨噬細胞和Ito細胞中分泌的細胞因子，具有生理學上重要的生長調節和形態發生性質(Kingsley等人(1994)Genes Dev.,8:133-46；Hoodless等人(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235-72)。研究顯示，TGF-β是肝纖維化的重要介質。此外，報道通過使用TGF-β抗體、反義RNA和修飾TGF-β受體而阻斷TGF-β活性能明顯降低肝纖維化。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種藥物，其具有化學式1所示的結構，對肝纖維化和肝硬化具有預防和治療作用，所述藥物對于TGF-β受體具有抑制作用。

因此，本發明提供了一種化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥：

[化學式1]

在化學式1中，

R₁、R₂、R₃系選自-H、鹵素、-NO₂、-CN、C3-6環烷基、-R₅、-OR₅、-C(O)R₅、-C(O)OR₅及-N(R₅)₂；

各個R₄可以相同或不同，系選自-H、鹵素、-CN、-R₅、-OR₅、-C(O)OR₅、-N(R₅)₂、-C(O)N(R₅)₂及-NR₅C(O)R₅；

R₅獨立地選自-H、C1-6烷基、6至10元芳基、5至10元雜芳基及4至10元雜環基；

n表示0，1，2，3，4或5。

本發明的目的還在于提供一種化學式1所示的化合物的合成方法，所述合成方法包含以下步驟：

以三乙胺做堿，化學式2所示的化合物與β-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽在室溫下發生偶合反應，然后在NaOH作用下室溫水解得到化學式3所示的化合物；在加熱條件下，化學式3所示的化合物在P₂O₅和PPA(多聚磷酸)作用下關環得到化學式4所示的化合物；以三乙胺做堿，化學式4所示的化合物和化學式5所示的化合物在室溫下反應得到化學式1所示的化合物；

其中，R₁-R₄、n的定義如本文所示。

本發明的目的還在于提供一種包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥作為活性成分的藥物組合物。

本發明的目的還在于提供所述化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥在制備藥物中的應用，所述藥物用于預防或治療肝纖維化或肝硬化。