[發(fā)明專利]一類長春胺衍生物及其治療2型糖尿病的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710933516.5
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN107595843A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡立宏;沈旭;胡剛;王均偉
• 申請（專利權(quán)）人: 南京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/4545;A61K31/5377;A61P3/10;C07D461/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類長春胺衍生物及其藥物組合物在治療2型糖尿病中的用途。所述長春胺衍生物具有保護胰島β細胞凋亡的作用，可用于2型糖尿病的治療。

技術(shù)背景

資料顯示，全世界糖尿病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，已成為嚴重危害人類健康的主要疾病之一。我國至少擁有9200萬糖尿病患者，20歲以上成人糖尿病患病率為9.7％，而糖尿病前期的比例高達15.5％(JAMA,2013,310:948-959.)，其中2型糖尿病占糖尿病人群的90％以上。糖尿病引起的多器官并發(fā)癥，包括糖尿病腎病、心腦血管疾病、糖尿病眼病以及糖尿病足等，嚴重影響著患者的身心健康，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)，糖尿病的防治已經(jīng)成為全球醫(yī)藥行業(yè)共同關(guān)心的問題。

2型糖尿病的病理特征是胰島素抵抗和胰島β細胞進行性衰竭，其中后者是2型糖尿病進展和惡化的決定性因素(J Clin Endocrinol Metab,2011,96:2354-2366.)，一項Pima Indians隨訪7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)生的預(yù)測因子是β細胞功能指標AIRg(葡萄糖刺激后急性胰島素反應(yīng))而不是肥胖和胰島素抵抗(Diabetologia,2001,44:929-945)。因此，針對保護β細胞的功能和數(shù)量，來有效和持久控制血糖，并減少糖尿病慢性并發(fā)癥，是開發(fā)2型糖尿病治療藥物的新策略。

長春胺系從小蔓長春花中提取得到的一個主要吲哚生物堿成分，在臨床上廣泛用于治療腦血管障礙、腦栓塞、腦血栓形成及出血后遺癥等，可長期使用，副作用小。長春胺使病變區(qū)腦組織維持和恢復(fù)葡萄糖的氧化分解代謝，使乳酸的產(chǎn)生和二氧化碳的釋放恢復(fù)正常，從而擴張腦血管，改善腦循環(huán)。CN101888776報道長春胺通過抑制NF-κB通路具有抗炎活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一類通式(I)所示的長春胺衍生物。藥理實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物能夠改善血糖及糖化血紅蛋，對胰島β細胞具有一定的保護作用。因此，本發(fā)明通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為單一治療劑，或者與其它糖尿病治療藥物聯(lián)用可用于2型糖尿病的治療。

本發(fā)明通過藥效學(xué)試驗，證明下列通式(I)化合物具有預(yù)防或治療2型糖尿病功效。

其中：R¹為氫或與R²一起形成雙鍵；

R²為羥基、氫或與R¹一起形成雙鍵；

R³代表以下任一結(jié)構(gòu)基團；

其中：R⁵為氫、C₁-C₆烷基或C₁-C₆羥烷基；

R⁶為氫、C₁-C₆直鏈烷基、C₁-C₆羥烷基或C₃-C₇環(huán)烷基；

R⁷為氫、C₁-C₆直鏈烷基、C₁-C₆羥烷基或C₃-C₇環(huán)烷基；

R⁸為氫、C₁-C₆直鏈烷基、C₁-C₆羥烷基、C₃-C₇環(huán)烷基、C₁-C₆直鏈烷基酰基或C₃-C₇環(huán)烷基酰基；

R⁴代表以下任一結(jié)構(gòu)基團；

通式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的藥效活性。

本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物如下：

更優(yōu)選的化合物：

本發(fā)明還公開了一些新的化合物，結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還公開了通式(I)化合物的制備方法，包括：

(1)長春胺在酸的催化下，經(jīng)脫水反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式A-1所示的化合物。