[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿齊沙坦雜質(zhì)L的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710933287.7
• 申請(qǐng)日: 2017-10-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107721934B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭錦安;李方林;肖海新
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 艾希爾（深圳）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D235/26
• 分類(lèi)號(hào): C07D235/26
• 代理公司: 廣州瑞之凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44514
• 代理人: 鄒俊煊

本發(fā)明公開(kāi)了一種阿齊沙坦雜質(zhì)L的制備方法，以阿齊沙坦為反應(yīng)物，在Pd/C和甲酸銨存在下，在氣體氛圍中，于酸和有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成阿齊沙坦雜質(zhì)L。反應(yīng)過(guò)程中加入Pd/C作為催化劑，所用的Pd/C質(zhì)量未阿齊沙坦質(zhì)量的1％～10％；阿齊沙坦：甲酸銨：酸的摩爾比為1:1:1～1:10:10；該反應(yīng)所用溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇，N，N?二甲基甲酰胺，N，N?二甲基乙酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃、二氧六環(huán)、水及他們的任意組合；該方法的氣體氛圍為H₂、N₂、Ar₂中的一種；該方法反應(yīng)溫度范圍為：30℃～100℃；該方法反應(yīng)時(shí)間為：2～10小時(shí)。本發(fā)明彌補(bǔ)了目前制備該雜質(zhì)方法的空缺，并且該法操作簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，制備周期短，后處理簡(jiǎn)單，并且具備產(chǎn)品純度高，收率高特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及到一種阿齊沙坦雜質(zhì)L的制備方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦(Azilsartan)是一款由日本武田制藥公司(Takeda)所研發(fā)治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，可單獨(dú)使用或與其它降血壓藥物一起使用。由于該藥具有良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，被視作坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品。此外，它可以克服四氮唑在合成和代謝方面的不足，口服生物利用度更高，對(duì)于降低血壓有著較為顯著的療效。該藥于2010年4月28日完成了三期臨床試驗(yàn)，并于2012年拿到FDA上市批文。

專(zhuān)利EP0520423描述了阿齊沙坦的制備方法和治療用途，其制備方法如下：

此外，專(zhuān)利CN 105924400 A及專(zhuān)利CN 105254526 A分別公開(kāi)了阿齊沙坦雜質(zhì)A、B及雜質(zhì)F的制備方法。

文獻(xiàn)Xenobiotica,2013；43(2):182–192首次報(bào)道了阿齊沙坦雜質(zhì)L作為藥物阿齊沙坦(Azilsartan)在動(dòng)物體內(nèi)代謝過(guò)程的相關(guān)研究。

由于藥物雜質(zhì)在體內(nèi)吸收、代謝等毒理藥理研究，藥物工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制等方面非常重要，因而對(duì)阿齊沙坦雜質(zhì)L的研究也是非常有必要。但目前對(duì)于阿齊沙坦主要雜質(zhì)L的制備方法還沒(méi)有報(bào)道。

因此，現(xiàn)有技術(shù)存在缺陷，需要改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明利用以阿齊沙坦為反應(yīng)物，在Pd/C和甲酸銨存在下，在氣體氛圍中，于酸和有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成阿齊沙坦雜質(zhì)L。(如式1)

化合物2-乙氧基-1-[[2'-(甲脒基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，

1-[[2'-(AMinoiMinoMethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]Methyl]-2-eth oxy-1H-benziMidazole-7-carboxylic Acid作為阿齊沙坦雜質(zhì)L。

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種阿齊沙坦雜質(zhì)L的制備方法，以阿齊沙坦為反應(yīng)物，在Pd/C和甲酸銨存在下，在氣體氛圍中，于酸和有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成阿齊沙坦雜質(zhì)L。

優(yōu)選的技術(shù)方案，反應(yīng)過(guò)程中加入Pd/C作為催化劑，所用的Pd/C質(zhì)量為阿齊沙坦質(zhì)量的1％～10％，優(yōu)選5％；

優(yōu)選的技術(shù)方案，阿齊沙坦：甲酸銨：酸的摩爾比為1:1:1～1:10:10，優(yōu)選1:5:1；

優(yōu)選的技術(shù)方案，所用的酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸等其他酸，優(yōu)選乙酸；

優(yōu)選的技術(shù)方案，該反應(yīng)所用溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃、二氧六環(huán)、水及他們的任意組合，優(yōu)選乙醇；