[發(fā)明專利]一種半合成硫酸長春新堿的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710930490.9
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN107880064A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發(fā)明（設計）人: 鄧團飛;唐星;王小力;王亞峰
• 申請（專利權）人: 廣州普星藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04
• 代理公司: 廣州市越秀區(qū)哲力專利商標事務所(普通合伙)44288
• 代理人: 代春蘭,徐燕萍

1.一種半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，包括：

粗品精制步驟：取硫酸長春堿粗品，加入熱水中溶解后，加入第一醇溶劑中，室溫下放置后，過濾，取濾餅，用所述第一醇溶劑洗滌濾餅，干燥，得到一次重結晶產(chǎn)物，記為中間體Ⅰ；

氧化反應步驟：將所述中間體Ⅰ置于水中，溶解后置于反應釜內(nèi)，再加入丙酮和冰醋酸，攪拌并冷卻，得到第一混合液；另取三氧化鉻，用水溶解后加入乙酸酐中，冷卻，獲取第二混合液；在攪拌的條件下，將所述第二混合液加入所述第一混合液中，反應結束后，獲取第三混合液；

調(diào)節(jié)所述第三混合液的pH，然后加入水攪拌均勻，接著用有機溶劑提取，獲取提取液；用水洗滌所述提取液，直至水層的pH呈中性，有機層脫水后，過濾，濾液減壓蒸餾至干后，獲取中間體Ⅱ；

甲酰化反應步驟：取所述中間體Ⅱ，加入甲酸和乙酸酐混合液中，溶解后攪拌，再加入冰水，調(diào)節(jié)體系的pH，攪拌均勻后，用所述有機溶劑提取，獲取提取液；用水洗滌所述提取液，直至水層的pH呈中性，有機層脫水后，過濾，濾液減壓蒸餾至干后，獲取中間體Ⅲ；

層析純化步驟：取所述中間體Ⅲ，用甲苯溶解后，加入層析柱內(nèi)進行洗脫，收集純品，減壓回收溶劑至干，得到中間體Ⅳ-2；

成鹽反應步驟：取所述中間體Ⅳ-2，用第二醇溶劑溶解，在攪拌的條件下，加入硫酸和第二醇溶劑的混合液，調(diào)節(jié)pH后，靜置，過濾，濾餅用所述第二醇溶劑洗滌，抽干，減壓干燥后，得到成品。

2.如權利要求1所述的半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，在所述粗品精制步驟中，取所述一次重結晶產(chǎn)物，再次進行重結晶，且再次進行重結晶的操作與一次重結晶的操作一致，獲取二次重結晶產(chǎn)物，記為中間體Ⅰ。

3.如權利要求1所述的半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，在所述粗品精制步驟中：取硫酸長春堿粗品，加入60-70℃的熱水中，熱水的體積為所述硫酸長春堿粗品質(zhì)量的1.8-2.2倍；溶解后，在攪拌的條件下立即加入第一醇溶劑中，第一醇溶劑的體積為所述硫酸長春堿粗品質(zhì)量的23-25倍；攪拌均勻后，室溫下放置0.8-1.2天，過濾，以0-10℃的所述第一醇溶劑洗滌濾餅2-3次后，于溫度為50-60℃，壓力為(-0.08)-(-0.1MPa)的條件下減壓干燥3.8-4.2h，得到一次重結晶產(chǎn)物。

4.如權利要求1所述的半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，在所述氧化反應步驟中，將所述中間體Ⅰ置于燒杯中，加入35-45℃的純化水，純化水的體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量的1.8-2.2倍，溶解后置于反應釜內(nèi)，再加入丙酮和冰醋酸，丙酮的體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量的24-26倍，冰醋酸的體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量的9-11倍，攪拌并冷卻至-60℃，得到第一混合液。

5.如權利要求1所述的半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，在所述氧化反應步驟中，另取質(zhì)量為所述中間體Ⅰ質(zhì)量0.4-0.6倍的三氧化鉻，用純化水溶解后加入乙酸酐中，純化水的體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量的1.3-1.7倍，乙酸酐的體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量的14-16倍，乙酸酐的溫度為0-5℃，接著冷卻至-60℃，獲取第二混合液；在攪拌的條件下，將所述第二混合液加入所述第一混合液中，于-57～-65℃反應≥8min后，獲取第三混合液。

6.如權利要求1所述的半合成硫酸長春新堿的方法，其特征在于，在所述氧化反應步驟中，調(diào)節(jié)所述第三混合液的pH為7-9，加入體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量64-66倍的純化水，攪拌均勻；接著用體積為所述中間體Ⅰ質(zhì)量99-102倍的有機溶劑分3-4次提取，合并提取液，用純化水洗滌，直至水層的pH呈中性，有機層經(jīng)無水硫酸鈉濾過脫水后，真空抽濾，濾液于溫度為30-40℃，壓力為(-0.07)-(-0.1MPa)的條件下進行減壓蒸餾至干，獲取中間體Ⅱ。