[發明專利]一種制備微粉型他達拉非的方法

有效

• 申請號: 201710930362.4
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN107880044B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 杜云鋒;宇文禮;張文文;管清華;趙旭東;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種制備微粉型他達拉非的方法。它是將他達拉非粗品用丙酮和二甲基亞砜溶解，然后將溶解的料液滴入純化水中，攪拌降溫、抽濾、干燥，得微粉型他達拉非，其粒徑為d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤10μm。本發明具有產品粒度均一，無需粉碎，不產生靜電與團聚現象，流動性好，便于制劑制粒，且工藝操作簡單、穩定性高，收率可以達到95％，更利于工業模式化生產等優點。

技術領域

本發明涉及一種制備微粉型他達拉非的方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

他達拉非(tadalafil)，化學名：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式：C₂₂H₁₉N₃O₄；結構式如下所示：

他達拉非是環磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性可逆抑制劑。當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內cGMP水平提高，這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。他達拉非最初由葛蘭素惠爾康實驗室研發，后轉讓給ICOS公司，然后ICOS公司又和禮來公司聯合開發。2003年經美國FDA批準上市，商品名為“希愛力”，適應癥為男性勃起功能障礙(ED)。來自家庭和事業的壓力、疾病、藥物等因素的影響，世界約有52％的40-70歲的男性患有不同程度的ED，全球ED男性高達1.5億。希愛力的全球銷量一路馳騁，全球的銷售額約達14億美元。同期在法國超越競爭對手，榮登銷量榜首。希愛力在全球26個國家的市場占有率占第一位，在所有主要市場的表現都已遠遠超過艾力達，在法國、意大利、墨西哥、巴西等多個國家的市場份額則已超過萬艾可，居市場首位。而在美國，希愛力是泌尿科醫生最常處方的PDE5抑制劑類產品。希愛力無疑將在未來的ED治療市場中獨領風騷。

他達拉非為白色粉末，無嗅、無味，不溶于水和醇類溶劑中。他達拉非為BCSII類化合物，溶解性差直接影響了藥物的體外溶出及體內吸收。生物利用度低，溶解性差是影響臨床療效的關鍵因素。針對他達拉非溶解性差的技術障礙，現有技術采用多種方法降低他達拉非粒徑進行解決，如固體分散、原料微粉化等，但是均存在工藝復雜，效率低下且微粉化物料存在靜電大、粉末團聚、流動性差等缺點。

CN103271885A改進現有他達拉非口服劑型方面的不足，向醫生和患者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的他達拉非口腔崩解片，該專利中明確要求他達拉非的粒徑以激光顆粒度方法測定，d(0.9)≤20μm。

術語說明：d(0.1)表示在累積粒度分布曲線中10％體積的顆粒的直徑；d(0.5)表示在累積粒度分布曲線中50％體積的顆粒的直徑；d(0.9)表示在累積粒度分布曲線中90％體積的顆粒的直徑。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種制備微粉型他達拉非的方法。該方法采用丙酮和二甲基亞砜的混合溶劑作為他達拉非粗品的良溶劑進行溶解，然后將溶解的料液滴入不良溶劑純化水中，促使他達拉非快速結晶且粒度可控，從而得到粒徑d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤10μm的微粉型他達拉非。該方法操作簡單、穩定性高，產品粒度均一、不產生靜電、粉末不團聚，流動性好，更利于工業模式化生產。

本發明的技術方案是：一種制備微粉型他達拉非的方法，其特征是，

1)將他達拉非粗品加入到丙酮和二甲基亞砜的混合溶劑中，于30～40℃下溶解，得到料液；

2)攪拌狀態下將料液滴加入純化水中，加畢后降溫至0～10℃，保溫攪拌2～3h；

3)將析出的固體抽濾或者離心，然后在溫度60～70℃下真空干燥4～6小時，得到微粉型他達拉非。